Effect van metformine op darmpeptiden, galzuren en lipidenprofielen bij diabetes type 2

Aangezien metformine in veel landen de eerstelijnstherapie is geworden voor T2DM-patiënten, is het belangrijk om er in een vroeg stadium van de ontwikkeling voor te zorgen dat nieuwe NCE's tegen diabetes goed werken als aanvulling op dit medicijn. Bovendien biedt het brede spectrum van effecten van metformine dat mogelijk verband houdt met de glucoseverlagende werking ervan de mogelijkheid om dit geneesmiddel te gebruiken als een onderzoeksinstrument om de relatie tussen de verschillende farmacodynamische eindpunten te onderzoeken. In deze situatie zijn betrouwbare PD-eindpunten essentieel omdat er geen systemische PK-metingen beschikbaar zijn om bij te houden hoe een NCE-target wordt geactiveerd of geremd. Daarom zal een beter begrip van het werkingsmechanisme van metformine in relatie tot glykemische controle, vetmetabolisme, galzuuruitscheiding en gastro-intestinale bijwerkingen de EnteroEndocrine (EE)-projectteams in staat stellen om efficiëntere studies op te zetten voor de evaluatie van niet-resorbeerbare NCE's gericht naar receptoren die toegankelijk zijn vanuit het darmlumen, inclusief de ileale galzuurtransportremmer.

Vanwege de complexiteit van de kinetiek van metformine in de darmen, wordt voorgesteld om de stijging en daling van de nuchtere bloedglucose te volgen tijdens respectievelijk de wash-out en herintroductie van metformine, om de twee geschikte tijdstippen voor meer gedetailleerd onderzoek te bepalen.

Hierdoor worden onderwerpen 4 keer bestudeerd:

1. Terwijl ze hun gebruikelijke stabiele dosis metformine gebruiken (baselinestatus),
2. 7 dagen na het stoppen met metformine om het wash-out-paradigma na te bootsen dat vaak wordt gebruikt in T2DM-onderzoeken in de vroege fase bij GSK
3. Wanneer nuchtere capillaire glucose met 25% is gestegen ten opzichte van het pre-metformine wash-out-niveau of twee weken vanaf het begin van de wash-out-periode.
4. Nadat metformine opnieuw is geïntroduceerd, wanneer nuchtere capillaire glucose is teruggekeerd naar het pre-metformine wash-out-niveau (baselinestatus vastgesteld bij screening)

Deze studie omvat het stopzetten en herintroduceren van metformine onder streng gecontroleerde omstandigheden. De stopzetting van metformine duurt maximaal drie weken en de verwachte glucosestijgingen zullen naar verwachting niet leiden tot significante langetermijnrisico's voor de proefpersonen.

Als proefpersonen thuis nog geen bloedglucose testen, krijgen ze een glucometer, instructies over het gebruik en teststrips voor capillaire bloedglucose (CBG) controle tijdens het staken en herstellen van metformine. Ze zullen worden geïnstrueerd om hun bloedglucose twee keer per dag te testen, nuchter voor het ontbijt en voor het avondeten, en op elk moment dat ze bang zijn dat de bloedglucose te hoog is gestegen. Elke proefpersoon zal een schriftelijke dagboekkaart bijhouden voor het noteren van CBG-waarden, beginnend ongeveer 7 dagen vóór stopzetting van metformine nadat de basislijnbeoordelingen zijn voltooid tijdens bezoek 1.

Nuchtere CBG-waarden >15 mM of < 3,5 mM moeten direct aan de locatie worden gemeld. Als nuchtere CBG >15 mM of < 3,5 mM zijn op twee opeenvolgende dagen tijdens de wash-out-periode, wordt de behandeling van de proefpersoon stopgezet en wordt de gebruikelijke dosis metformine hersteld, indien van toepassing

Proefpersonen zijn verplicht om het studiecentrum te bellen terwijl ze niet op de afdeling zijn of om het personeel van de locatie te waarschuwen terwijl ze zich op de klinische afdeling bevinden:

1. Wanneer ze CBG-waarden hebben die >15 mM zijn
2. Wanneer ze CBG-waarden hebben die <3,5 mM zijn
3. Als ze zich zorgen maken over hun CBG-waarden
4. Wanneer ze snelle, onverklaarbare veranderingen in hun bloedglucosewaarden hebben

Onderzoeksmedewerkers zullen dagelijks proberen contact op te nemen met de proefpersonen om de CBG-waarden te controleren en eventuele bijwerkingen te noteren terwijl de proefpersoon thuis is.

Proefpersonen zullen worden aangemoedigd om hun gebruikelijke levensstijl op het gebied van voeding en lichaamsbeweging gedurende de hele studie aan te houden.

Het Entero-Test-apparaat is een eenvoudig, veilig apparaat voor het verzamelen van duodenale gal. Het wordt goed verdragen, hoewel sommige proefpersonen een lichte misselijkheid kunnen voelen bij het verwijderen. Er kan wat bloed op het touwtje te zien zijn wanneer het wordt verwijderd. Dit gebeurt als het touwtje bij het verwijderen de slokdarm "prikt", dit is een zeer klein trauma dat snel geneest en geen reden tot bezorgdheid is.

Primaire enpoints-Tijdens het wash-outen van metformine en wanneer de behandeling wordt hersteld, omvatten de farmacodynamische eindpunten het volgende, voor zover gegevens dit toelaten:

• 24-uurs profielen van bloedglucose en insuline
• Fecale en serumgalzuurprofielen
• Entero-endocriene peptideprofilering inclusief maar niet beperkt tot tGLP-1, tGIP en tPYY
• Serumlipidenanalyse inclusief maar niet beperkt tot nuchtere HDL- en LDL-cholesterol, nuchtere en prandiale TG's, ApoA1, ApoB en ApoE

Secundaire eindpunten- • Relatieve galzuursamenstelling zoals bepaald door middel van EnteroTest-galreeksbemonstering van duodenale gal.

• Sparse metformine PK-profielen zullen worden bepaald op basis van plasmamonsters