Investigación abierta de la seguridad y los efectos clínicos de NTCELL en pacientes con enfermedad de Parkinson
Una investigación abierta de fase I/IIa sobre la seguridad y los efectos clínicos de NTCELL [células de plexo coroideo porcino inmunoprotegidas (encapsuladas con alginato) para xenotrasplante] en pacientes con enfermedad de Parkinson
Evaluar la seguridad del xenotrasplante de NTCELL [células del plexo coroideo inmunoprotegidas (encapsuladas en alginato)] en pacientes con enfermedad de Parkinson, evaluada durante la duración del estudio, mediante el seguimiento de la aparición de eventos adversos y eventos adversos graves, incluida la evidencia clínica y de laboratorio. de infección xenogénica en receptores de trasplantes y sus parejas/contactos cercanos. El seguimiento de seguridad posterior incluirá el control de por vida de la evidencia clínica y de laboratorio de infección xenogénica.
Evaluar los efectos clínicos de NTCELL [células del plexo coroideo inmunoprotegidas (encapsuladas en alginato)] en pacientes con enfermedad de Parkinson. Esto se cuantificará probando los criterios de valoración secundarios del ensayo como se describe a continuación (consulte Criterios de valoración/medidas de resultado).
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración neural generalizada, particularmente en la sustancia negra y sus proyecciones a los ganglios basales. La terapia actual para la enfermedad de Parkinson es puramente sintomática. Existe una necesidad apremiante de un tratamiento que revierta o retrase la degeneración de la vía nigroestriatal.
Numerosas terapias basadas en trasplantes han intentado apoyar, reparar o reemplazar las neuronas nigroestriatales en degeneración. Estos han incluido el trasplante de células madre neuronales fetales y otras, transferencias de genes y la implantación de dispositivos que liberan factores de crecimiento neural. Se ha demostrado que todos estos tienen cierta eficacia en modelos animales, pero en general han sido decepcionantes en estudios humanos.
El trasplante de células del plexo coroideo intracraneal tiene el potencial de administrar agentes neuronales biológicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que no se puede lograr mediante el tratamiento convencional. El objetivo general de administrar proteínas y compuestos neuronales durante muchos meses a los ganglios basales del cerebro es mejorar la reparación neuronal que actualmente no es posible con medicamentos antiparkinsonianos o estimulación cerebral profunda (DBS).
Dado que los tejidos derivados de animales deben protegerse del rechazo inmunitario cuando se trasplantan a humanos, los trasplantes suelen ir acompañados de una terapia inmunosupresora. Sin embargo, las células del plexo coroideo porcino se implantan preferiblemente sin el uso de fármacos inmunosupresores que provocan una morbilidad significativa. Para protegerlas del rechazo inmunitario, las células se pueden encapsular en microcápsulas de alginato que permiten el paso hacia el interior de los nutrientes y el paso hacia el exterior de proteínas neurales biológicas y compuestos normalmente secretados por las células del plexo coroideo. Las células del plexo coroideo porcino encapsuladas en alginato implantadas en el cerebro sin fármacos inmunosupresores han sobrevivido al rechazo durante muchos meses en estudios con animales.
NTCELL comprende células del plexo coroideo porcino neonatal encapsuladas en microcápsulas de alginato. NTCELL se ha implantado de forma segura en ratas y primates no humanos. Después de los implantes de NTCELL, los animales con lesiones similares a las del Parkinson inducidas químicamente mostraron una mejora de las anomalías motoras neurológicas funcionales que se asoció con cambios histológicos compatibles con la mejora de la lesión.
La dosis inicial para la implantación intracraneal de la preparación actual de NTCELL para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en humanos se basa en la dosis efectiva en un modelo de primate no humano (mono rhesus).
Los pacientes con enfermedad de Parkinson serán seguidos durante 26 semanas después de recibir un implante de NTCELL administrado en el putamen del cuerpo estriado en el lado contralateral al mayor déficit clínico.
Sobre la base de los datos obtenidos durante el período de seguimiento de 26 semanas, se tomará una decisión sobre si el paciente recibirá:
- una implantación de una segunda dosis de NTCELL
- DBS unilateral
- DBS bilateral
- sin más intervención
Los datos serán revisados por los investigadores y la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB), los datos consistirán en resultados clínicos y datos clinimétricos, una resonancia magnética, exploración PET y eventos adversos.
Se realizará un seguimiento de los pacientes durante otras 48 semanas si no se realizan más intervenciones; sin embargo, si se decide que se realizará una DBS o una segunda dosis de NTCELL, la frecuencia del seguimiento será objeto de una modificación del protocolo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Auckland, Nueva Zelanda
- Auckland City Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
A evaluar en la Semana -10 a -4 Visita
- Adultos (hombres o mujeres) en el rango de edad de 40 a 70 años
- Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (duración mínima de 5 años) de acuerdo con los criterios del London Brain Bank
- Pacientes diagnosticados de enfermedad de Parkinson idiopática
- Medicación estable para el Parkinson durante al menos 1 mes.
- Pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y fluctuante que hayan cumplido los criterios para DBS y que hayan sido aceptados para DBS en el Auckland City Hospital. Estos criterios incluyen el agotamiento de los tratamientos farmacológicos disponibles para la enfermedad de Parkinson, resonancia magnética cerebral normal, función cognitiva, psicológica y psiquiátrica intacta, apoyo adecuado del cuidador y competencia y voluntad de dar su consentimiento para la colocación de sondas cerebrales profundas.
- Si es mujer, no tiene capacidad para procrear (aquellas que tienen más de 2 años de posmenopausia o se han sometido a esterilización voluntaria pueden ser consideradas para la inscripción)
- Entrega de consentimiento informado por escrito. Se requerirá que los pacientes acepten cumplir con todas las pruebas y visitas especificadas en el protocolo, y ellos (y sus parejas/contactos cercanos) también deberán dar su consentimiento para el monitoreo microbiológico a largo plazo, que es una parte integral del estudio.
Criterio de exclusión:
A evaluar en la Semana -10 a -4 Visita
Nota: los criterios de aceptación para DBS excluirían a los pacientes con comorbilidades que normalmente los excluirían de estudios similares, incluida la depresión no controlada, la demencia, los déficits neurológicos focales o el parkinsonismo secundario. Los criterios de exclusión específicos en esta categoría son:
- Cualquier antecedente de infección del sistema nervioso central
- Demencia significativa determinada por evaluación neuropsicológica
- Defectos neurológicos focales
- Evidencia de trastornos médicos o psiquiátricos significativos.
- parkinsonismo secundario
- Síntomas autonómicos severos
- Enfermedad de Parkinson atípica
- Historial de abuso de sustancias
- Índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2 o ≤20 kg/m2
Condiciones comórbidas graves que probablemente afecten la participación en el estudio, que incluyen:
- Enfermedad cardíaca coronaria previa que se manifiesta como infarto de miocardio sin elevación del ST (NSTEMI), infarto de onda Q o angina inestable; injerto de derivación de arteria coronaria (CABG); o angioplastia percutánea
- Enfermedad cerebrovascular previa que se manifiesta como ataques isquémicos transitorios (AIT) o accidente cerebrovascular
- Enfermedad vascular periférica con úlcera de pie y/o amputación previa
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fibrilación auricular crónica
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma con hospitalización previa por descompensación; un requisito para la ventilación mecánica en cualquier etapa; o tratamiento a largo plazo con corticosteroides orales
- Enfermedad hepática con pruebas de función hepática anormales definidas como bilirrubina sérica ≥20 µmol/L y/o ALT ≥100 U/L y/o GGT ≥100 U/L y/o albúmina < 35 g/L
- Trastornos hematológicos, incluyendo hemoglobina ≤110 g/L o recuento de plaquetas < 80 x 109/L
- Enfermedad renal, definida como creatinina sérica > 130 μmol/L en hombres y > 110 μmol/L en mujeres y/o hematuria y/o sedimento urinario activo o cilindros
- Enfermedad de úlcera péptica y/o antecedentes de sangrado gastrointestinal previo
- Neoplasia maligna distinta del carcinoma de células basales
- Historia de la epilepsia
- hipotiroidismo no tratado
- Insuficiencia suprarrenal conocida
Otros criterios de exclusión:
- Antecedentes de cirugía cerebral para la enfermedad de Parkinson
- Mal candidato para cualquier cirugía.
- Anticuerpos contra el VIH y/o factores de riesgo de infección por el VIH
- Anticuerpo de hepatitis C positivo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo y anticuerpo central de hepatitis B
- Administración actual de medicamentos inmunosupresores (p. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, muromonab-CD3, daclizumab, basiliximab, globulina antitimocito, interferones) para otras enfermedades
- Incapacidad para viajar en avión a Vancouver (para exploración PET)
- Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, pueda interferir con la adherencia al protocolo del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: NTCELL
NTCELL 40 microcápsulas (+/- 20%) Las microcápsulas de NTCELL se introducen en un sistema de catéter y se introducen intracranealmente mediante inserción estereotáctica en el cerebro bajo la guía de neuroimágenes. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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la seguridad del xenotrasplante de NTCELL
Periodo de tiempo: 26 semanas
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medido por la incidencia de eventos adversos, pruebas de laboratorio clínico (incluido el análisis viral xenogénico), examen físico, revisión por un médico especialista en enfermedades infecciosas
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26 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Metabolismo cerebral demostrado en PET con [18F]-fluorodopa medido a las 26 semanas posteriores al implante 1 en comparación con el inicio
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Metabolismo cerebral demostrado en PET con [11C]-tetrabenazina medido a las 26 semanas posteriores al implante 1 en comparación con el inicio
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Puntuaciones medidas por la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS Partes I, II, III, IV - Las Partes II y III se realizarán en el estado "apagado" y "encendido") durante 26 semanas después del implante 1 en comparación con las puntuaciones de referencia
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Etapas modificadas de Hoehn y Yahr durante 26 semanas posteriores al implante 1 en comparación con las etapas iniciales
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Puntuaciones medidas por la Escala de calificación de discinesia unificada (UDysRS Partes I, II, III, IV - Las Partes III y IV se realizarán en el estado "apagado" y "encendido") durante 26 semanas después del implante 1 en comparación con las puntuaciones de referencia
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Tiempos de movimiento mano-brazo entre 2 puntos (tapping test) según protocolo CAPSIT-PD (Defer et al. 1999) durante 26 semanas post-implante 1 en comparación con los tiempos basales
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Puntuaciones medidas por la prueba de marcha modificada de acuerdo con el protocolo CAPSIT-PD (Defer et al. 1999) (caminar 4,5 m de ida y vuelta en lugar de 7 m de ida y vuelta) durante 26 semanas después del implante 1 en comparación con las puntuaciones iniciales
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Puntuaciones medidas por el Cuestionario de la enfermedad de Parkinson (PDQ-39) durante 26 semanas después del implante 1 en comparación con las puntuaciones iniciales
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Puntuaciones medidas por pruebas neuropsicológicas a las 26 semanas posteriores al implante 1 en comparación con las puntuaciones iniciales
Periodo de tiempo: 26 semanas
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PRUEBAS UTILIZADAS
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26 semanas
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Evaluación psiquiátrica a las 26 semanas posteriores al implante 1 en comparación con la evaluación psiquiátrica inicial
Periodo de tiempo: 26 semanas
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26 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Barry Snow, MBChB, Auckland City Hospital
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- LCT/PD-012
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