Un estudio de fase I de dosis altas de L-metilfolato en combinación con temozolomida y bevacizumab en glioma recurrente de alto grado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un glioma maligno confirmado histológicamente (oligodendroglioma anaplásico, astrocitoma anaplásico, oligoastroctioma anaplásico o glioblastoma). Los pacientes deben tener un tumor de tipo salvaje de isocitrato deshidrogenasa I (IDH1) genéticamente confirmado.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión mayor o igual a 5 mm. Los pacientes pueden tener una enfermedad no medible si se han sometido recientemente a una cirugía por progresión radiográfica.
• Los pacientes pueden haber sido tratados con la terapia estándar para el glioma de alto grado, que incluye resección quirúrgica, quimiorradiación con temozolomida, temozolomida adyuvante y bevacizumab. Los pacientes pueden haber recibido terapia experimental para el glioma de alto grado.
• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
• Es posible que los pacientes no estén amamantando a un niño.
• Los pacientes deben tener una puntuación de desempeño de Karnofsky mayor o igual al 60 por ciento.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

leucocitos mayor o igual a 3000/mililitro (mcL) recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL plaquetas mayor o igual a 100 000/mcL bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales Aspartato transaminasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica) Alanina transaminasa (suero Transaminasa de piruvato glutámico) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina superior o igual a 60/ml/min 1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los normales institucionales

• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino o mama. Los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad por más o igual a 3 años.
• Se desconocen los efectos de dosis altas de L-metilfolato en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada, pero existe evidencia de que el ácido fólico puede proteger contra los defectos del tubo neural. Sin embargo, existe cierta preocupación de que la suplementación con folato pueda aumentar la incidencia de autismo y, por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato. A todas las mujeres se les realizará una prueba de embarazo antes de ingresar al ensayo.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar las resonancias magnéticas. Las tomografías computarizadas NO pueden sustituirse por resonancias magnéticas en este estudio.
• Los pacientes que reciben warfarina terapéutica o enoxaparina son elegibles.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (superiores al grado I) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes con tumor mutado en IDH1 genéticamente confirmado.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al ácido fólico.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión en estadio II o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el ácido fólico en dosis altas tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con altas dosis de ácido fólico, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con altas dosis de ácido fólico.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dosis altas de ácido fólico. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.