Eine Phase-I-Studie mit hochdosiertem L-Methylfolat in Kombination mit Temozolomid und Bevacizumab bei rezidivierendem hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes malignes Gliom (anaplastisches Oligodendrogliom, anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligoastroktyom oder Glioblastom) haben. Die Patienten müssen einen genetisch bestätigten Isocitrat-Dehydrogenase-I (IDH1)-Wildtyp-Tumor haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension von mindestens 5 mm genau gemessen werden kann. Patienten können eine nicht messbare Erkrankung haben, wenn sie kürzlich wegen radiologischer Progression operiert wurden.
• Patienten können mit einer Standardtherapie für hochgradiges Gliom behandelt worden sein, einschließlich chirurgischer Resektion, Radiochemotherapie mit Temozolomid, adjuvantem Temozolomid und Bevacizumab. Patienten können eine experimentelle Therapie für hochgradiges Gliom erhalten haben.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Patientinnen stillen möglicherweise kein Kind.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky Performance Score von mindestens 60 Prozent aufweisen.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

Leukozyten größer oder gleich 3.000/Milliliter (mcL) absolute Neutrophilenzahl größer als oder gleich 1.500/mcL Blutplättchen größer als oder gleich 100.000/mcL Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen Aspartattransaminase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase)Alanintransaminase (Serum Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwertes Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60/ml/min 1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen mindestens 3 Jahre krankheitsfrei sein.
• Die Auswirkungen von hochdosiertem L-Methylfolat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt, aber es gibt Hinweise darauf, dass Folsäure vor Neuralrohrdefekten schützen kann. Es gibt jedoch einige Bedenken, dass eine Folsäureergänzung das Auftreten von Autismus erhöhen kann, und daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studienbeginn und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zu sorgen Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Bei allen Frauen wird vor Eintritt in die Studie ein Schwangerschaftstest durchgeführt.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Patienten müssen in der Lage sein, MRTs zu tolerieren. CT-Scans können die MRT in dieser Studie NICHT ersetzen.
• Patienten mit therapeutischem Warfarin oder Enoxaparin sind geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (größer als Grad I) erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit genetisch bestätigtem IDH1-mutiertem Tumor.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Folsäure zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck im Stadium II oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da hochdosierte Folsäure das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit hochdosierter Folsäure ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit hochdosierter Folsäure behandelt wird.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit hochdosierter Folsäure nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.