Um estudo de fase I de alta dose de L-metilfolato em combinação com temozolomida e bevacizumabe em glioma recorrente de alto grau

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioma maligno confirmado histologicamente (oligodendroglioma anaplásico, astrocitoma anaplásico, oligoastroctioma anaplásico ou glioblastoma). Os pacientes devem ter tumor de tipo selvagem Isocitrato desidrogenase I (IDH1) geneticamente confirmado.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão maior ou igual a 5 mm. Os pacientes podem ter doença não mensurável se tiverem sido submetidos a cirurgia recente para progressão radiográfica.
• Os pacientes podem ter sido tratados com terapia padrão para glioma de alto grau, incluindo ressecção cirúrgica, quimiorradiação com temozolomida, temozolomida adjuvante e bevacizumabe. Os pacientes podem ter recebido terapia experimental para glioma de alto grau.
• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.
• Os pacientes podem não estar amamentando uma criança.
• Os pacientes devem ter uma pontuação de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60 por cento.
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

leucócitos maiores ou iguais a 3.000/ml (mcL) contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais Aspartato transaminase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica)Alanina transaminase (sérico Glutamic Pyruvate Transaminase) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior institucional do normal Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina maior ou igual a 60/mL/min 1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama. Pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por mais de 3 anos.
• Os efeitos de altas doses de L-metilfolato no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos, mas há evidências de que o ácido fólico pode ser protetor contra defeitos do tubo neural. No entanto, existe alguma preocupação de que a suplementação de folato possa aumentar a incidência de autismo e, portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico imediatamente. Todas as mulheres terão testes de gravidez realizados antes de entrar no estudo.
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar ressonâncias magnéticas. A tomografia computadorizada NÃO pode substituir a ressonância magnética neste estudo.
• Pacientes em uso terapêutico de varfarina ou enoxaparina são elegíveis.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (maiores que grau I) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Pacientes com tumor de IDH1 geneticamente confirmado.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ácido fólico.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão estágio II ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ácido fólico em altas doses tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com altas doses de ácido fólico, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com altas doses de ácido fólico.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com altas doses de ácido fólico. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.