Seguridad y eficacia de LCI699 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing

El objetivo principal comparó la tasa de respuesta completa al final del período de 8 semanas de retiro aleatorizado (semana 34) entre pacientes aleatorizados para continuar con el tratamiento con osilodrostat vs.

placebo. El objetivo secundario clave evaluó la tasa de respuesta completa al final de la titulación de la dosis individual y el tratamiento con osilodrostat en el período inicial de etiqueta abierta de un solo brazo (semana 24).

Los pacientes elegibles se aleatorizaron de forma doble ciego en la semana 26 en una proporción de 1:1 para continuar el tratamiento con osilodrostat a la misma dosis o para igualar el placebo. La aleatorización se estratificó según la dosis de osilodrostat en la semana 24 (≤ 5 mg dos veces al día frente a >5 mg dos veces al día); y antecedentes de irradiación hipofisaria (sí/no).

El estudio tuvo cuatro períodos combinados en el Período Principal (Período de Estudio 1 a 4) y un Período de Extensión opcional. El Período de Prórroga opcional a partir de la Semana 48.

El Período de estudio 1 consistió en una titulación de dosis de osilodrostat de un solo brazo, abierta, en pacientes individuales (Semana 1 a Semana 12). Los ajustes de dosis se basaron en la media de tres valores de UFC (mUFC) de 24 horas medidos por el laboratorio central.

Durante el Período 2 del estudio (Semana 13 a la Semana 24), se evaluaron la eficacia y la seguridad del osilodrostat a la dosis terapéutica determinada durante el Período 1 del estudio. Los pacientes cuyo CLUm se elevó durante este período aumentaron aún más la dosis de osilodrostat, si se toleraba, hasta 30 mg oferta. Dichos pacientes fueron seguidos por seguridad y eficacia a largo plazo y no se consideraron respondedores para el criterio de valoración secundario clave, por lo tanto, no fueron aleatorizados en el Período de estudio 3.

El Período de estudio 3 fue un Período de retiro aleatorizado (RW) doble ciego, controlado con placebo (Semana 26 a Semana 34). Para ser elegible para la aleatorización en el Período 3 del estudio, los pacientes debían haber completado la titulación de la dosis durante el Período 1 del estudio y debían clasificarse como respondedores completos en la semana 24 del Período 2 del estudio. Los pacientes que no eran elegibles para la aleatorización recibieron osilodrostat de etiqueta abierta hasta el final del período central (semana 48), a menos que hubiera una razón para interrumpir el estudio prematuramente.

Durante el Período de estudio 3, mUFC se midió en visitas programadas cada 2 semanas. Sin embargo, a los pacientes también se les permitió tener visitas no programadas en cualquier momento durante la RW si informaron síntomas de hipercortisolismo o hipocortisolismo.

La dosis del fármaco del estudio se mantuvo sin cambios para los pacientes que mantuvieron un mUFC normal y no desarrollaron eventos adversos (AA) relacionados con el fármaco del estudio durante RW. El Investigador podría reducir o suspender temporalmente una dosis del fármaco del estudio por razones de seguridad en cualquier momento durante el estudio, incluido el Período RW.

Durante este período de estudio, se suspendió a un paciente del período RW y se declaró que no responde, si el mUFC aumentó a >1,5 × LSN. Después de la interrupción del tratamiento con RW, o al final del Período RW (Semana 34), lo que ocurriera primero, el paciente reanudó el osilodrostat de etiqueta abierta a una dosis seleccionada por el Investigador.

Los pacientes que abandonaron el estudio durante el Período RW ya no estaban en el estudio y, en consecuencia, no se les permitió recibir osilodrostat de etiqueta abierta y no pudieron pasar al Período 4 del estudio.

Los pacientes que interrumpieron el tratamiento con RW debido a la falta de eficacia reanudaron el osilodrostat de etiqueta abierta en el momento de la interrupción, lo que podría ocurrir antes de la semana 34. Los pacientes que no suspendieron durante RW reanudaron osilodrostat de etiqueta abierta al final de RW (semana 34) y continuaron con osilodrostat a partir de entonces (período de estudio 4).

El equipo de estudio de Novartis, el paciente, el investigador y todo el resto del personal del sitio permanecieron cegados a la asignación del tratamiento desde el momento de la aleatorización hasta el momento del bloqueo de la base de datos al final del período principal. Los miembros del departamento de gestión de suministro de fármacos de Novartis no fueron cegados para preparar los suministros de fármacos del estudio.

El período de estudio 4 fue una terapia abierta de un solo brazo (desde el final de la semana 34 hasta la semana 48). Al final de la semana 34, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto con osilodrostat. El investigador tenía la discreción de seleccionar la dosis durante este período.

Los pacientes continuaron con la terapia abierta hasta la semana 48. En la Semana 48, los pacientes tenían la opción de ingresar a un Período de Extensión, o descontinuar el osilodrostat en la Semana 48 para concluir con una visita al final del Período Principal 4 semanas sin el fármaco del estudio (en la Semana 52).

Los pacientes que continuaron recibiendo el beneficio clínico, según la evaluación del investigador del estudio, y que deseaban ingresar al Período de extensión volvieron a dar su consentimiento en la semana 48. Los pacientes entraron en el período de extensión sin interrupción del fármaco del estudio ni de las evaluaciones. Al final del estudio, a los pacientes que continuaron beneficiándose del tratamiento se les ofreció participar en un estudio de seguimiento de seguridad a largo plazo por separado. El Período de Extensión opcional finalizó después de que todos los pacientes completaron la Semana 72 o lo interrumpieron antes de tiempo.