Innocuité et efficacité du LCI699 pour le traitement des patients atteints de la maladie de Cushing

L'objectif principal comparait le taux de réponse complète à la fin de la période de 8 semaines d'arrêt randomisé (semaine 34) entre les patients randomisés pour continuer le traitement par osilodrostat vs.

placebo. L'objectif secondaire clé a évalué le taux de réponse complète à la fin de la titration de la dose individuelle et du traitement par osilodrostat au cours de la période initiale ouverte à un seul bras (semaine 24).

Les patients éligibles ont été randomisés en double aveugle à la semaine 26 selon un ratio de 1:1 soit pour poursuivre le traitement par osilodrostat à la même dose, soit pour un placebo correspondant. La randomisation a été stratifiée en fonction de la dose d'osilodrostat à la semaine 24 (≤ 5 mg bid vs > 5 mg bid); et antécédents d'irradiation hypophysaire (oui/non).

L'étude comportait quatre périodes combinées dans la période principale (période d'étude 1 à 4) et une période de prolongation facultative. La période de prolongation facultative à partir de la semaine 48.

La période d'étude 1 consistait en une titration de dose d'osilodrostat à un seul bras, en ouvert, chez des patients individuels (semaine 1 à semaine 12). Les ajustements de dose étaient basés sur la moyenne de trois valeurs UFC (mUFC) sur 24 heures, telles que mesurées par le laboratoire central.

Au cours de la période d'étude 2 (semaine 13 à semaine 24), l'efficacité et l'innocuité de l'osilodrostat ont été évaluées à la dose thérapeutique déterminée au cours de la période d'étude 1. Les patients dont le mUFC est devenu élevé au cours de cette période ont vu leur dose d'osilodrostat augmentée davantage, si elle était tolérée, jusqu'à 30 mg bid. Ces patients ont été suivis pour l'innocuité et l'efficacité à long terme et n'ont pas été considérés comme des répondeurs pour le critère d'évaluation secondaire clé, ils n'ont donc pas été randomisés dans la période d'étude 3.

La période d'étude 3 était une période de sevrage randomisée (RW) en double aveugle et contrôlée par placebo (semaine 26 à semaine 34). Afin d'être éligibles à la randomisation dans la période 3 de l'étude, les patients devaient avoir terminé la titration de la dose au cours de la période 1 de l'étude et devaient être classés comme répondeurs complets à la semaine 24 de la période 2 de l'étude. Les patients non éligibles à la randomisation ont reçu de l'osilodrostat en ouvert. jusqu'à la fin de la période principale (semaine 48), à moins qu'il y ait une raison d'interrompre prématurément l'étude.

Au cours de la période d'étude 3, mUFC a été mesuré lors de visites programmées toutes les 2 semaines. Cependant, les patients étaient également autorisés à avoir des visites imprévues à tout moment pendant le RW s'ils signalaient des symptômes d'hypercortisolisme ou d'hypocortisolisme.

La dose du médicament à l'étude est restée inchangée pour les patients qui ont maintenu un mUFC normal et qui n'ont pas développé d'événements indésirables (EI) liés au médicament à l'étude pendant la RW. L'investigateur pourrait réduire ou suspendre temporairement une dose de médicament à l'étude pour des raisons de sécurité à tout moment pendant l'étude, y compris la période RW.

Au cours de cette période d'étude, un patient a été retiré de la période RW et a déclaré un non-répondeur, si le mUFC augmentait à> 1,5 × LSN. Après l'arrêt du traitement RW, ou à la fin de la période RW (semaine 34), selon la première éventualité, le patient a repris l'osilodrostat en ouvert à une dose choisie par l'investigateur.

Les patients qui ont abandonné l'étude au cours de la période RW n'étaient plus dans l'étude et, par conséquent, n'étaient pas autorisés à recevoir l'osilodrostat en ouvert et ne pouvaient pas passer à la période 4 de l'étude.

Les patients qui ont arrêté le traitement RW en raison d'un manque d'efficacité ont repris l'osilodrostat en ouvert au moment de l'arrêt, ce qui pourrait survenir avant la semaine 34. Les patients qui n'ont pas été interrompus pendant le RW ont repris l'osilodrostat en ouvert à la fin du RW (semaine 34) et ont continué l'osilodrostat par la suite (période d'étude 4).

L'équipe de l'étude de Novartis, le patient, l'investigateur et tous les autres membres du personnel du site sont restés aveugles à l'attribution du traitement depuis le moment de la randomisation jusqu'au moment du verrouillage de la base de données à la fin de la période principale. Les membres du service Novartis Drug Supply Management ont été levés en aveugle afin de préparer les médicaments à l'étude.

La période d'étude 4 était un traitement ouvert à un seul bras (de la fin de la semaine 34 à la semaine 48). À la fin de la semaine 34, tous les patients ont reçu un traitement par osilodrostat en ouvert. L'investigateur avait le pouvoir discrétionnaire de sélectionner la dose pendant cette période.

Les patients ont poursuivi le traitement en ouvert jusqu'à la semaine 48. À la semaine 48, les patients avaient la possibilité d'entrer dans une période de prolongation ou d'arrêter l'osilodrostat à la semaine 48 pour conclure avec une visite de fin de période principale à 4 semaines sans médicament à l'étude (à la semaine 52).

Les patients qui ont continué à bénéficier d'un bénéfice clinique, tel qu'évalué par l'investigateur de l'étude, et qui souhaitaient entrer dans la période de prolongation ont reçu un nouveau consentement à la semaine 48. Les patients sont entrés dans la période de prolongation sans interruption du médicament à l'étude ni des évaluations. À la fin de l'étude, les patients qui continuaient à bénéficier du traitement se sont vu proposer de participer à une étude distincte de suivi de l'innocuité à long terme. La période de prolongation facultative s'est terminée une fois que tous les patients ont terminé la semaine 72 ou ont arrêté prématurément.