Az LCI699 biztonságossága és hatékonysága Cushing-kórban szenvedő betegek kezelésében

Az elsődleges cél összehasonlította a teljes válaszarányt a 8 hetes randomizált megvonási időszak végén (34. hét) a folyamatos osilodrosztát-kezelésre randomizált betegek és a betegek teljes válaszaránya között.

placebo. A kulcsfontosságú másodlagos cél a teljes válaszarány értékelése volt az egyéni dózistitrálás és az osilodrosztát-kezelés végén a kezdeti egykarú, nyílt periódusban (24. hét).

A jogosult betegeket kettős vak módszerrel, 1:1 arányban randomizálták a 26. héten, hogy folytassák az osilodrosztát kezelést ugyanazzal a dózissal, vagy a megfelelő placebóval. A véletlenszerű besorolást a 24. héten alkalmazott szilodrosztát dózis alapján rétegezték (≤ 5 mg bid vs. > 5 mg bid); és az agyalapi mirigy besugárzásának története (igen/nem).

A vizsgálat négy periódusból állt, az alapidőszakban (1–4. vizsgálati periódus) és egy opcionális meghosszabbítási periódusban. Az opcionális meghosszabbítási időszak a 48. héten kezdődik.

Az 1. vizsgálati időszak egykaros, nyílt, osilodrosztát dózistitrálásból állt az egyes betegeknél (1. héttől 12. hétig). A dózismódosítás a központi laboratórium által mért három 24 órás UFC (mUFC) érték átlagán alapult.

A 2. vizsgálati periódusban (13. héttől 24. hétig) az osilodrosztát hatékonyságát és biztonságosságát az 1. vizsgálati periódus során meghatározott terápiás dózis mellett értékelték. Azoknál a betegeknél, akiknek mUFC-értéke ebben az időszakban megemelkedett, tovább növelték az osilodrosztát dózisát, ha azt tolerálták 30 mg bid. Az ilyen betegeket a hosszú távú biztonságosság és hatásosság érdekében követték, és a kulcsfontosságú másodlagos végpont tekintetében nem tekintették válaszadónak, ezért nem randomizálták őket a 3. vizsgálati időszakban.

A 3. vizsgálati időszak kettős-vak, placebo-kontrollos randomizált megvonási (RW) időszak volt (26. héttől 34. hétig). Ahhoz, hogy a 3. vizsgálati periódusban jogosultak legyenek a randomizálásra, a betegeknek az 1. vizsgálati periódusban be kellett fejezniük a dózistitrálást, és a 2. vizsgálati periódus 24. hetében teljes válaszadókként kellett besorolni őket. A randomizációra nem alkalmas betegek nyílt elrendezésű osilodrosztátot kaptak. az alapidőszak végéig (48. hét), kivéve, ha oka volt a vizsgálat idő előtti abbahagyására.

A 3. vizsgálati periódusban a mUFC-t kéthetente ütemezett viziteken mérték. Mindazonáltal a betegek előre nem tervezett látogatásokat is végezhettek a RW alatt bármikor, ha hiperkortizolizmus vagy hipokortizolizmus tüneteit jelentettek.

A vizsgálati gyógyszer dózisa változatlan maradt azoknál a betegeknél, akiknél a normál mUFC-t fenntartották, és nem alakultak ki a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások (AE) az RW alatt. A vizsgáló biztonsági okokból bármikor csökkentheti vagy ideiglenesen visszatarthatja a vizsgálati gyógyszer adagját a vizsgálat során, beleértve az RW időszakot is.

Ebben a vizsgálati időszakban egy beteget abbahagytak az RW periódusból, és nem reagálónak nyilvánították, ha a mUFC > 1,5 × ULN értékre nőtt. Az RW-kezelés abbahagyása után, vagy az RW-periódus végén (34. hét), attól függően, hogy melyik következett be előbb, a beteg újrakezdte a nyílt elrendezésű szilodrosztátot a vizsgáló által kiválasztott dózissal.

Azok a betegek, akik az RW periódus alatt abbahagyták a vizsgálatot, már nem vettek részt a vizsgálatban, következésképpen nem kaphattak nyílt elrendezésű szilodrosztátot, és nem léphettek át a 4. vizsgálati időszakra.

Azok a betegek, akik a hatásosság hiánya miatt abbahagyták az RW-kezelést, a leállítás időpontjában folytatták a nyílt elrendezésű szilodrosztát-kezelést, ami a 34. hét előtt következhetett be. Azok a betegek, akiknek a kezelését nem hagyták abba az RW alatt, folytatták a nyílt elrendezésű osilodrosztát kezelést az RW végén (34. hét), majd ezt követően folytatták az osilodrosztát kezelést (4. vizsgálati időszak).

A Novartis vizsgálati csoportja, a páciens, a vizsgáló és a helyszín összes többi munkatársa a véletlen besorolástól az adatbázis lezárásáig a központi periódus végén vakok maradtak a kezelés kijelölésére. A Novartis Drug Supply Management osztályának tagjait feloldották a vizsgálati gyógyszerkészletek előkészítése érdekében.

A 4. vizsgálati időszak egykarú, nyílt terápia volt (a 34. hét végétől a 48. hétig). A 34. hét végén minden beteg nyílt elrendezésű szilodrosztát kezelésben részesült. A vizsgálatot végző személy mérlegelési jogkörében rendelkezett az adag kiválasztásával ebben az időszakban.

A betegek a nyílt elrendezésű terápiát a 48. hétig folytatták. A 48. héten a betegeknek lehetőségük volt hosszabbítási periódusba lépni, vagy a 48. héten abbahagyni az osilodrosztát kezelését, hogy a Core Period látogatást követően 4 héttel a vizsgálati gyógyszer elhagyásával (az 52. héten) fejeződjenek be.

Azokat a betegeket, akik továbbra is részesültek a klinikai előnyben, amint azt a vizsgálatvezető értékelte, és be akartak lépni a meghosszabbítási időszakba, a 48. héten újból beleegyeztek. A betegek a vizsgálati gyógyszer vagy az értékelések megszakítása nélkül léptek be a meghosszabbítási időszakba. A vizsgálat végén azoknak a betegeknek, akiknek továbbra is előnyös volt a kezelés, felajánlották, hogy vegyenek részt egy külön, hosszú távú biztonsági nyomon követési vizsgálatban. Az opcionális meghosszabbítási időszak azután ért véget, hogy minden beteg befejezte a 72. hetet, vagy korán abbahagyta a kezelést.