Segurança e eficácia de LCI699 para o tratamento de pacientes com doença de Cushing

O objetivo primário comparou a taxa de resposta completa no final do período de 8 semanas de retirada randomizada (Semana 34) entre pacientes randomizados para terapia contínua com osilodrostat vs.

placebo. O principal objetivo secundário avaliou a taxa de resposta completa no final da titulação da dose individual e tratamento com osilodrostat no período inicial aberto de braço único (Semana 24).

Os pacientes elegíveis foram randomizados de forma duplo-cega na Semana 26 em uma proporção de 1:1 para continuar o tratamento com osilodrostat na mesma dose ou para placebo correspondente. A randomização foi estratificada por dose de osilodrostat na Semana 24 (≤ 5mg bid vs. >5mg bid); e história de irradiação hipofisária (sim/não).

O estudo teve quatro períodos combinados no Período Principal (Período de Estudo 1 a 4) e um Período de Extensão opcional. O Período de Extensão opcional começando na Semana 48.

O Período de estudo 1 consistiu em titulação de dose de osilodrostat de braço único, aberto, em pacientes individuais (Semana 1 a Semana 12). Os ajustes de dose foram baseados na média de três valores de UFC de 24 horas (mUFC) medidos pelo laboratório central.

Durante o Período 2 do estudo (Semana 13 a Semana 24), a eficácia e a segurança do osilodrostat foram avaliadas na dose terapêutica determinada durante o Período 1 do estudo. oferta de 30 mg. Esses pacientes foram acompanhados quanto à segurança e eficácia a longo prazo e não foram considerados respondedores para o desfecho secundário principal, portanto, não foram randomizados no Período de estudo 3.

O Período de Estudo 3 foi um Período de Retirada Randomizado (RW) duplo-cego, controlado por placebo (Semana 26 a Semana 34). Para serem elegíveis para randomização no período 3 do estudo, os pacientes deveriam ter completado a titulação da dose durante o período 1 do estudo e deveriam ser classificados como respondedores completos na semana 24 do período 2 do estudo. Os pacientes não elegíveis para randomização receberam osilodrostat em regime aberto até o final do Período Principal (Semana 48), a menos que haja um motivo para interromper o estudo prematuramente.

Durante o período de estudo 3, mUFC foi medido em visitas agendadas a cada 2 semanas. No entanto, os pacientes também foram autorizados a fazer visitas não agendadas a qualquer momento durante o TR se relatassem sintomas de hipercortisolismo ou hipocortisolismo.

A dose do medicamento do estudo permaneceu inalterada para pacientes que mantiveram um mUFC normal e não desenvolveram eventos adversos (EAs) relacionados ao medicamento do estudo durante RW. O investigador pode reduzir ou reter temporariamente uma dose do medicamento do estudo por razões de segurança a qualquer momento durante o estudo, incluindo o período RW.

Durante este período de estudo, um paciente foi descontinuado do Período RW e declarado não respondedor, se o mUFC aumentasse para >1,5 × LSN. Após a descontinuação do tratamento RW, ou no final do Período RW (Semana 34), o que ocorrer primeiro, o paciente retomou o osilodrostat aberto em uma dose selecionada pelo Investigador.

Os pacientes que descontinuaram o estudo durante o Período RW não estavam mais no estudo e, consequentemente, não foram autorizados a receber osilodrostat em regime aberto e não puderam passar para o Período 4 do estudo.

Os pacientes que descontinuaram o tratamento com RW devido à falta de eficácia retomaram o osilodrostat aberto no momento da descontinuação, o que pode ocorrer antes da semana 34. Os pacientes que não foram descontinuados durante o RW retomaram o osilodrostat aberto no final do RW (semana 34) e continuaram o osilodrostat posteriormente (período de estudo 4).

A equipe de estudo da Novartis, o paciente, o investigador e todos os outros funcionários do centro permaneceram cegos quanto à designação do tratamento desde o momento da randomização até o momento do bloqueio do banco de dados no final do período principal. Os membros do departamento de Gerenciamento de Suprimentos de Medicamentos da Novartis foram revelados para preparar os suprimentos de medicamentos do estudo.

O Período de Estudo 4 foi uma terapia aberta de braço único (final da Semana 34 a Semana 48). No final da semana 34, todos os pacientes receberam tratamento aberto com osilodrostat. O Investigador teve o critério de selecionar a dose durante este período.

Os pacientes continuaram a terapia aberta até a semana 48. Na semana 48, os pacientes tiveram a opção de entrar em um período de extensão ou descontinuar o osilodrostat na semana 48 para concluir com o fim da visita do período principal 4 semanas sem o medicamento do estudo (na semana 52).

Os pacientes que continuaram a receber benefício clínico, conforme avaliado pelo investigador do estudo, e que desejavam entrar no Período de Extensão tiveram seu consentimento refeito na Semana 48. Os pacientes entraram no período de extensão sem interrupção do medicamento do estudo ou avaliações. No final do estudo, os pacientes que continuaram a se beneficiar do tratamento foram convidados a participar de um estudo separado de acompanhamento de segurança de longo prazo. O Período de Extensão opcional terminou depois que todos os pacientes completaram a Semana 72 ou descontinuaram precocemente.