Estudio de farmacocinética y seguridad de Nab®-Paclitaxel (ABI-007) más gemcitabina en sujetos con cáncer de páncreas avanzado que tienen hiperbilirrubinemia colestática

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene un adenocarcinoma pancreático no resecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente (se excluyen las neoplasias de células de los islotes) que es medible según las pautas RECIST Versión 1.1.
2. El diagnóstico inicial de la enfermedad en etapa avanzada debe haber ocurrido ≤ 6 semanas antes de comenzar el Día 1 del Ciclo 1. NOTA: El reloj para este intervalo de tiempo comienza con la fecha de la última evaluación que confirma la enfermedad avanzada (ya sea biopsia o resultados de imágenes).
3. El sujeto tiene hiperbilirrubenemia colestática confirmada debido a la obstrucción del conducto biliar. Se excluyen los sujetos que tienen disfunción hepática debido únicamente a la metástasis.
4. El sujeto no debe haber recibido terapia previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica. Se permite el tratamiento previo con 5-FU o gemcitabina administrado como un sensibilizador a la radiación durante y hasta 4 semanas después de la radioterapia. Si un sujeto recibió gemcitabina como adyuvante, la recurrencia del tumor debe haber ocurrido al menos 6 meses después de completar la última dosis de gemcitabina.
5. Para aquellos pacientes a los que se les insertó un stent biliar, se deben obtener 2 lecturas estables de bilirrubina dentro de las 48 a 72 horas entre sí tomadas al menos 5 días y no más de 14 días después de la colocación del stent. Además, no debe haber complicaciones (p. ej., infección) y los niveles de bilirrubina deben haberse estabilizado (2 lecturas con bilirrubina total dentro del 20 % de diferencia entre ellas) antes de administrar el primer tratamiento.
6. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad al momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).

7. El sujeto tiene parámetros biológicos adecuados, como lo demuestran los siguientes hemogramas en la selección (obtenidos ≤ 14 días antes de comenzar el Día 1 del Ciclo 1):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 (1,5 × 109/L) células/mm3;
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 (100 × 109/L) células/mm3;
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL.

8. El sujeto tiene los siguientes niveles de bioquímica sanguínea en la selección (obtenidos ≤ 14 días antes de comenzar el Día 1 del Ciclo 1):

   • Se permite AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN:
   • Creatinina sérica dentro de los límites normales o aclaramiento calculado ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sérica por encima o por debajo del valor normal institucional. Si se usa el aclaramiento de creatinina, se debe usar el peso corporal real para calcular el aclaramiento de creatinina (p. ej., usando la fórmula de Cockroft-Gault). Para sujetos con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2, se debe usar el peso corporal magro en su lugar.
9. El sujeto tiene estudios de coagulación aceptables (obtenidos ≤ 14 días antes de comenzar el Día 1 del Ciclo 1), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,2 x ULN e INR ≤ 1,5 x ULN.
10. El sujeto no tiene anomalías clínicamente significativas en los resultados del análisis de orina (obtenidos ≤ 14 días antes de comenzar el Día 1 del Ciclo 1).
11. El sujeto tiene un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.
12. Las cantidades significativas o sintomáticas de ascitis deben drenarse antes del Día 1 del Ciclo 1. Los síntomas de dolor deben ser estables y no deben requerir modificaciones en el manejo analgésico antes del Día 1 del Ciclo 1.

13. Mujeres en edad fértil (FCBP) (definidas como una mujer sexualmente madura que (1) no se ha sometido a una histerectomía [la extirpación quirúrgica del útero] ni a una ovariectomía bilateral [la extirpación quirúrgica de ambos ovarios] o (2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores]) debe:

    1. Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción, 28 días antes de comenzar la terapia IP (incluidas las interrupciones de dosis), y mientras toma la medicación del estudio o durante un período más prolongado si así lo requieren las reglamentaciones locales después de la última dosis de IP; y
    2. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (β-hCG) en la selección y estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final de la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.

14. Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia* o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de la IP, incluso si se ha sometido a una exitosa. vasectomía

    * La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Nota: La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

15. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
16. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene metástasis cerebrales conocidas.
2. Cualquier otra malignidad activa. Se permite cualquier otra neoplasia maligna previa siempre que el tumor haya sido resecado de forma curativa y no haya evidencia de recurrencia dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio. Además, se permite el carcinoma in situ de cuello uterino, útero o cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente siempre que todo el tratamiento se haya completado 6 meses antes de la inscripción.
3. El sujeto tiene infecciones bacterianas, víricas o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.
4. El sujeto tiene una infección histórica o activa conocida por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B o hepatitis C, o el sujeto recibe medicamentos inmunosupresores o mielosupresores que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de complicaciones neutropénicas graves.
5. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor por cualquier motivo, que no sea una cirugía de diagnóstico (es decir, una cirugía realizada para obtener una biopsia para el diagnóstico sin extirpar un órgano), dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 de tratamiento en este estudio.
6. El sujeto tiene antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada, arritmia cardíaca clínicamente significativa o anomalía en el electrocardiograma (ECG), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trastorno convulsivo o arritmia cardíaca clínicamente significativa o anomalía en el electrocardiograma (ECG), dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
7. El sujeto tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad a nab-paclitaxel o gemcitabina o cualquiera de sus excipientes.
8. El sujeto usa medicamentos conocidos por ser fuertes inductores de CYP3A4 y CYP2C8 (Sección 9.2).
9. Antecedentes de trastornos del tejido conjuntivo (p. ej., lupus, esclerodermia, arteritis nodosa).
10. Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples.
11. Antecedentes de leucemias crónicas (p. ej., leucemia linfocítica crónica).
12. El sujeto está inscrito en cualquier otro protocolo clínico o ensayo de investigación con un agente de intervención o evaluaciones que puedan interferir con los procedimientos del estudio.
13. El sujeto no quiere o no puede cumplir con los procedimientos del estudio.
14. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
15. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
16. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.