Studio di farmacocinetica e sicurezza di Nab®-Paclitaxel (ABI-007) più gemcitabina in soggetti con carcinoma pancreatico avanzato che presentano iperbilirubinemia colestatica

Criterio di inclusione:

1. - Il soggetto presenta un adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (sono escluse le neoplasie delle cellule insulari) misurabile secondo le linee guida RECIST versione 1.1.
2. La diagnosi iniziale della malattia in stadio avanzato deve essersi verificata ≤ 6 settimane prima dell'inizio del Giorno 1 del Ciclo 1. NOTA: l'orologio per questo intervallo di tempo inizia con la data dell'ultima valutazione che conferma la malattia avanzata (biopsia o risultati di imaging).
3. Il soggetto ha confermato l'iperbilirubenemia colestatica dovuta all'ostruzione del dotto biliare. Sono esclusi i soggetti con disfunzione epatica dovuta solo a metastasi.
4. - Il soggetto non deve aver ricevuto alcuna terapia precedente per il trattamento della malattia metastatica. È consentito un precedente trattamento con 5-FU o gemcitabina somministrato come sensibilizzante alle radiazioni durante e fino a 4 settimane dopo la radioterapia. Se un soggetto ha ricevuto gemcitabina nel contesto adiuvante, la recidiva del tumore deve essersi verificata almeno 6 mesi dopo aver completato l'ultima dose di gemcitabina.
5. Per i pazienti ai quali è stato inserito uno stent biliare, devono essere ottenute 2 letture stabili della bilirubina entro 48-72 ore l'una dall'altra, effettuate almeno 5 giorni e non più di 14 giorni dopo l'inserimento dello stent. Inoltre, non dovrebbero essere presenti complicazioni (p. es., infezione) ei livelli di bilirubina dovrebbero essersi stabilizzati (2 letture con bilirubina totale entro il 20% l'una dall'altra) prima di somministrare il primo trattamento.
6. Maschi e femmine ≥ 18 anni di età al momento della firma del documento di consenso informato (ICD).

7. Il soggetto ha parametri biologici adeguati come dimostrato dai seguenti conteggi ematici allo screening (ottenuto ≤ 14 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 Giorno 1):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 (1,5 × 109/L) cellule/mm3;
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 (100 × 109/L) cellule/mm3;
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL.

8. Il soggetto ha i seguenti livelli di chimica del sangue allo screening (ottenuto ≤ 14 giorni prima dell'inizio del ciclo 1 giorno 1):

   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN è consentito:
   • Creatinina sierica entro i limiti normali o clearance calcolata ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina sierica superiori o inferiori al valore normale istituzionale. Se si utilizza la clearance della creatinina, per il calcolo della clearance della creatinina deve essere utilizzato il peso corporeo effettivo (p. es., utilizzando la formula di Cockroft-Gault). Per i soggetti con un indice di massa corporea (BMI) > 30 kg/m2 si dovrebbe invece utilizzare il peso corporeo magro.
9. Il soggetto ha studi di coagulazione accettabili (ottenuti ≤ 14 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 Giorno 1) tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,2 x ULN e INR ≤ 1,5 x ULN.
10. Il soggetto non presenta anomalie clinicamente significative nei risultati dell'analisi delle urine (ottenuta ≤ 14 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1 Giorno 1).
11. Il soggetto ha un Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%.
12. Quantità significative o sintomatiche di ascite devono essere drenate prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I sintomi del dolore devono essere stabili e non devono richiedere modifiche nella gestione degli analgesici prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

13. Donne in età fertile (FCBP) (definite come una donna sessualmente matura che (1) non è stata sottoposta a isterectomia [la rimozione chirurgica dell'utero] o ovariectomia bilaterale [la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie] o (2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi [ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi]) deve:

    1. Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere riesaminato su base mensile) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione, 28 giorni prima dell'inizio della terapia IP (comprese le interruzioni della dose), e durante l'assunzione del farmaco in studio o per un periodo più lungo se richiesto dalle normative locali dopo l'ultima dose di IP; E
    2. Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (β -hCG) allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.

14. I soggetti di sesso maschile devono praticare la vera astinenza* o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'interruzione dell'IP, anche se ha subito con successo un vasectomia.

    * La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Nota: l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

15. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
16. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha metastasi cerebrali note.
2. Qualsiasi altro tumore maligno attivo. È consentito qualsiasi altro tumore maligno precedente, a condizione che il tumore sia stato asportato in modo curativo e non vi siano prove di recidiva entro 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, sono consentiti carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero o carcinoma cutaneo non melanonato, a condizione che tutto il trattamento sia stato completato 6 mesi prima dell'arruolamento.
3. Il soggetto ha una o più infezioni batteriche, virali o fungine attive e non controllate che richiedono una terapia sistemica.
4. - Il soggetto ha un'infezione storica o attiva nota da HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B o epatite C o soggetto che riceve farmaci immunosoppressivi o mielosoppressivi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio di gravi complicanze neutropeniche.
5. - Il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico importante per qualsiasi motivo, diverso dalla chirurgia diagnostica (ovvero, intervento chirurgico eseguito per ottenere una biopsia per la diagnosi senza rimozione di un organo), entro 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 di trattamento in questo studio.
6. Il soggetto ha una storia di infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca clinicamente significativa o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG), accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, disturbo convulsivo o aritmia cardiaca clinicamente significativa o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG), entro 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
7. Il soggetto ha una storia di allergia o ipersensibilità al nab-paclitaxel o alla gemcitabina o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
8. Il soggetto utilizza farmaci noti per essere forti induttori di CYP3A4 e CYP2C8 (Sezione 9.2).
9. Storia di disturbi del tessuto connettivo (p. es., lupus, sclerodermia, arterite nodosa).
10. Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple.
11. Storia di leucemie croniche (p. es., leucemia linfatica cronica).
12. - Il soggetto è arruolato in qualsiasi altro protocollo clinico o studio sperimentale con un agente interventistico o valutazioni che potrebbero interferire con le procedure dello studio.
13. - Il soggetto non vuole o non è in grado di rispettare le procedure dello studio.
14. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
15. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
16. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.