Estudo farmacocinético e de segurança de Nab®-Paclitaxel (ABI-007) mais gencitabina em indivíduos com câncer pancreático avançado que apresentam hiperbilirrubinemia colestática

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem adenocarcinoma pancreático metastático ou não ressecável definitivo confirmado histologicamente ou citologicamente (excluem-se as neoplasias de células das ilhotas) que é mensurável pelas diretrizes RECIST versão 1.1.
2. O diagnóstico inicial da doença em estágio avançado deve ter ocorrido ≤ 6 semanas antes do início do Dia 1 do Ciclo 1. OBSERVAÇÃO: O relógio para esse intervalo de tempo começa com a data da última avaliação confirmando a doença avançada (biópsia ou resultados de imagem).
3. O sujeito confirmou hiperbilirrubenemia colestática devido à obstrução do ducto biliar. Indivíduos que têm disfunção hepática devido apenas a metástases são excluídos.
4. O sujeito não deve ter recebido nenhuma terapia anterior para o tratamento da doença metastática. O tratamento prévio com 5-FU ou gencitabina administrado como sensibilizador de radiação durante e até 4 semanas após a radioterapia é permitido. Se um indivíduo recebeu gencitabina no cenário adjuvante, a recorrência do tumor deve ter ocorrido pelo menos 6 meses após completar a última dose de gencitabina.
5. Para aqueles pacientes que tiveram um stent biliar inserido, devem ser obtidas 2 leituras de bilirrubina estáveis ​​dentro de 48 a 72 horas uma da outra em pelo menos 5 dias e não mais de 14 dias após a colocação do stent. Além disso, não deve haver complicações (por exemplo, infecção) presentes e os níveis de bilirrubina devem estar estabilizados (2 leituras com bilirrubina total dentro de 20% uma da outra) antes de administrar o primeiro tratamento.
6. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do documento de consentimento informado (CID).

7. O sujeito tem parâmetros biológicos adequados, conforme demonstrado pelas seguintes contagens de sangue na triagem (obtidas ≤ 14 dias antes do início do Ciclo 1, Dia 1):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1500 (1,5 × 109/L) células/mm3;
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 (100 × 109/L) células/mm3;
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL.

8. O sujeito tem os seguintes níveis de bioquímica sanguínea na triagem (obtidos ≤ 14 dias antes do início do Ciclo 1, Dia 1):

   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN é permitido:
   • Creatinina sérica dentro dos limites normais ou depuração calculada ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina sérica acima ou abaixo do valor normal institucional. Se estiver usando a depuração de creatinina, o peso corporal real deve ser usado para calcular a depuração de creatinina (por exemplo, usando a fórmula de Cockroft-Gault). Para indivíduos com índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2, o peso corporal magro deve ser usado.
9. O sujeito tem estudos de coagulação aceitáveis ​​(obtidos ≤ 14 dias antes do início do Ciclo 1 Dia 1) tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,2 x LSN e INR ≤ 1,5 x LSN.
10. O sujeito não apresenta anormalidades clinicamente significativas nos resultados do exame de urina (obtidos ≤ 14 dias antes do início do Ciclo 1, Dia 1).
11. O indivíduo tem um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.
12. Quantidades significativas ou sintomáticas de ascite devem ser drenadas antes do Dia 1 do Ciclo 1. Os sintomas de dor devem ser estáveis ​​e não devem exigir modificações no manejo analgésico antes do Dia 1 do Ciclo 1.

13. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) (definidas como uma mulher sexualmente madura que (1) não foi submetida a histerectomia [a remoção cirúrgica do útero] ou ooforectomia bilateral [a remoção cirúrgica de ambos os ovários] ou (2) não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores]) deve:

    1. Comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir uma contracepção eficaz sem interrupção, 28 dias antes do início da terapia IP (incluindo interrupções da dose), e durante a medicação do estudo ou por um período mais longo se exigido pelos regulamentos locais após a última dose de IP; e
    2. Ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (β -hCG) na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo e após o término da terapia do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.

14. Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira* ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 6 meses após a descontinuação do IP, mesmo que tenha passado por um teste bem-sucedido vasectomia.

    * A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Nota: Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

15. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
16. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem metástases cerebrais conhecidas.
2. Qualquer outra malignidade ativa. Qualquer outra malignidade anterior é permitida, desde que o tumor tenha sido ressecado de forma curativa e não haja evidência de recorrência dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo. Além disso, carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, útero ou câncer de pele não melanonato são permitidos, desde que todo o tratamento tenha sido concluído 6 meses antes da inscrição.
3. O sujeito tem infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas que requerem terapia sistêmica.
4. O sujeito tem infecção histórica ou ativa com HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ou hepatite C ou sujeito recebendo medicamentos imunossupressores ou mielossupressores que, na opinião do investigador, aumentariam o risco de complicações neutropênicas graves.
5. O sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte por qualquer motivo, exceto cirurgia de diagnóstico (ou seja, cirurgia feita para obter uma biópsia para diagnóstico sem remoção de um órgão), dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 de tratamento neste estudo.
6. O indivíduo tem um histórico de infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada, disritmia cardíaca clinicamente significativa ou anormalidade no eletrocardiograma (ECG), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, distúrbio convulsivo ou disritmia cardíaca clinicamente significativa ou anormalidade eletrocardiográfica (ECG), dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1.
7. O sujeito tem histórico de alergia ou hipersensibilidade a nab-paclitaxel ou gencitabina ou qualquer um de seus excipientes.
8. O sujeito usa medicamentos conhecidos por serem fortes indutores de CYP3A4 e CYP2C8 (Seção 9.2).
9. História de distúrbios do tecido conjuntivo (por exemplo, lúpus, esclerodermia, arterite nodosa).
10. Indivíduos com história de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou alergias múltiplas.
11. História de leucemias crônicas (por exemplo, leucemia linfocítica crônica).
12. O sujeito está inscrito em qualquer outro protocolo clínico ou ensaio de investigação com um agente intervencionista ou avaliações que possam interferir nos procedimentos do estudo.
13. O sujeito não quer ou não pode cumprir os procedimentos do estudo.
14. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
15. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
16. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.