(EXPLORER) Estudio de BLU-285 en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada (AdvSM) y neoplasias malignas mieloides en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

Para la Parte 1: los pacientes deben tener uno de los siguientes diagnósticos según los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS):

• Mastocitosis sistémica agresiva (ASM).
• Mastocitosis sistémica con una neoplasia hematológica asociada (SM-AHN) y al menos 1 hallazgo de C atribuible a mastocitosis sistémica (SM). El AHN debe ser mieloide, con las siguientes excepciones que están excluidas: leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) que es de muy alto o alto riesgo según lo definido por el sistema de puntuación de pronóstico internacional para síndromes mielodisplásicos (IPSS-R ) y tumores malignos con cromosoma Filadelfia positivo.
• Leucemia de mastocitos (LCM).
• Neoplasia maligna mieloide confirmada histológica o citológicamente que es recidivante o refractaria a los tratamientos estándar. Se excluyen la LMA, los SMD de muy alto o alto riesgo según la definición del IPSS-R y las neoplasias malignas con cromosoma Filadelfia positivo.
• Tras discutirlo con el patrocinador, se pueden considerar para la inscripción otras neoplasias hematológicas recidivantes o refractarias, potencialmente sensibles a avapritinib (p. ej., evidencia de KIT aberrante o señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés)).

Para la Parte 2, los pacientes deben tener uno de los siguientes diagnósticos, según los criterios de diagnóstico de la OMS:

• ASM.
• SM-AHN. El AHN debe ser mieloide, con las siguientes excepciones que están excluidas: LMA, SMD de muy alto o alto riesgo según lo definido por el IPSS-R y neoplasias malignas con cromosoma Filadelfia positivo.
• MCL.

Para la Parte 2, Cohorte 2, los pacientes deben tener al menos 1 hallazgo C medible según los criterios IWG-MRT-ECNM modificados al inicio, atribuido a SM a menos que el diagnóstico sea MCL, que no requiere un hallazgo C.

• Citopenias: ANC < 1,0 × 10⁹/L o hemoglobina < 10 g/dL o recuento de plaquetas < 75 × 10⁹/L.
• Ascitis sintomática o derrame pleural que requiere intervención médica, como: uso de diuréticos (Grado 2) o ≥ 2 paracentesis o toracocentesis terapéuticas (Grado 3) con al menos 28 días de diferencia durante las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio y 1 de los procedimientos se realiza durante el 6 semanas antes del inicio del estudio (C1D1).
• Anomalías de grado ≥ 2 en bilirrubina directa (> 1,5 × límite superior de lo normal [LSN]), aspartato aminotransferasa (AST; > 3,0 × ULN), alanina aminotransferasa (ALT; > 3,0 × ULN) o fosfatasa alcalina (> 2,5 × ULN) ) con 1 de los siguientes presentes: ascitis o hipertensión portal clínicamente relevante o infiltración de mastocitos en el hígado comprobada por biopsia o sin otra causa identificada de función hepática anormal.
• Hipoalbuminemia de grado ≥ 2 (< 3,0 g/dl).
• Un bazo palpable ≥ 5 cm por debajo del margen costal izquierdo.
• Anemia dependiente de transfusiones definida como: transfusión de ≥ 6 unidades de concentrados de glóbulos rojos (GR) en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento (C1D1) y transfusión más reciente durante las 4 semanas anteriores y transfusión administrada para hemoglobina ≤ 8,5 g/dL y el motivo de la transfusión no es sangrado, hemólisis o está relacionado con la terapia.

Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-3.

Criterio de exclusión:

• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milisegundos
• Recuento de plaquetas
• Recuento absoluto de neutrófilos
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >3 veces el límite superior normal (ULN); >5 × ULN si se asocia con sospecha clínica de infiltración hepática por mastocitosis u otra enfermedad por la que el paciente se inscribió en el estudio
• Bilirrubina total >1,5 × LSN; >3 × LSN si se asocia con infiltración hepática por la enfermedad que se está tratando o en presencia de la enfermedad de Gilbert (en el caso de la enfermedad de Gilbert, una bilirrubina directa > 2,0 LSN sería una exclusión).
• Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockroft-Gault) o medida
• Neoplasia maligna cerebral o metástasis en el cerebro.
• Antecedentes de un trastorno convulsivo o necesidad de medicación anticonvulsiva
• Riesgo conocido de hemorragia intracraneal, como un aneurisma cerebral o antecedentes de hemorragia subdural o subaracnoidea
• Eosinofilia y positividad conocida para la fusión FIP1L1-PGDFRA, a menos que el paciente haya demostrado recaída o progresión de la enfermedad en la terapia previa con imatinib