Bosutinib en la leucemia mieloide crónica de edad avanzada (BEST)

Bosutinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) activo a una concentración nM en BCR-ABL1 y en la mayoría de las mutaciones de BCR-ABL1. Bosutinib ha sido aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+/BCR-ABL1+ que fracasan al tratamiento con otros TKI, de primera o segunda línea. El objetivo del tratamiento de segunda línea de la LMC es conseguir una respuesta que prediga una supervivencia igual o muy próxima a la de las personas no leucémicas, es decir conseguir una respuesta citogenética completa (CCyR) o una respuesta molecular mayor (MMR). Para lograr ese objetivo, es necesario encontrar y mantener el equilibrio adecuado entre actividad, seguridad y tolerabilidad. No hay estudios que comparen los TKI en segunda línea. A partir de estudios de fase 2, de un solo brazo, la eficacia informada de bosutinib es similar a la eficacia informada de dasatinib y nilotinib. La mediana de edad de los pacientes con LMC recién diagnosticados es de aproximadamente 56 años, y al menos el 40 % de todos los pacientes recién diagnosticados tienen más de 60 años. Particularmente para estos pacientes, la elección del TKI debe tener en cuenta el perfil de seguridad y tolerabilidad de los TKI. El uso de dasatinib y nilotinib está cargado de complicaciones pleurales y pulmonares, de infecciones y de complicaciones cardiovasculares, trombóticas y metabólicas (diabetes mellitus, dislipidemia). Estas complicaciones son más frecuentes y clínicamente más relevantes en los ancianos. La seguridad y tolerabilidad de bosutinib se ha informado en primera, segunda y tercera línea. La dosis estándar (500 mg una vez al día) se tolera y es segura, pero a esa dosis varios eventos adversos (AA) limitan la tolerabilidad, requieren una reducción o interrupción de la dosis y afectan la calidad de vida del paciente, incluidos diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea. . También un aumento de AST, ALT y lipasa son motivo de preocupación y motivo de interrupción del tratamiento. Por el contrario, no se ha informado un aumento de la frecuencia de infecciones y de EA pleuropulmonares, cardiovasculares, trombóticos y metabólicos. La toxicidad hematológica informada de bosutinib es al menos tan baja o incluso más baja que la informada para otros TKI, a pesar de que bosutinib es un inhibidor dual, BCR-ABL1 y src. Hasta el día de hoy, todos los estudios de TKI en la LMC han probado una dosis inicial fija, que permite ajustar la dosis en caso de toxicidad (disminución de la dosis) o en caso de respuesta insatisfactoria (aumento de la dosis). Hasta el momento no se ha diseñado ningún estudio para probar la adaptación de la dosis a la respuesta, aprovechando que la eficacia del tratamiento con TKI se puede evaluar de forma rápida y precisa midiendo el nivel de transcritos de BCR-ABL1 con PCR en tiempo real (RT- PCR) en células de sangre periférica. Una RT-PCR mensual durante los primeros meses proporciona la mejor evaluación de la respuesta al tratamiento. Predecimos que una estrategia de tratamiento más flexible (adaptando la dosis a la respuesta) dará como resultado un equilibrio más conveniente entre actividad y toxicidad, por lo tanto, en un mejor resultado. En base a estas premisas, se propone probar la actividad, la seguridad y la tolerabilidad de bosutinib de segunda línea, comenzando con una dosis baja y ajustando las dosis posteriores en función de la respuesta molecular y de los EA, en una población de pacientes de edad avanzada. . En casi todos los estudios previos de TKI en segunda o tercera línea, la eficacia primaria se evaluó mediante la respuesta citogenética, tanto mayor como completa, en diferentes momentos. Para que los resultados de este estudio sean comparables con los resultados de estudios anteriores, la respuesta citogenética se evaluará como se especifica en la sección 5, pero dado que la respuesta a la terapia y la evaluación de la eficacia de la terapia se basan cada vez más en la respuesta molecular, la adaptación de la dosis y la evaluación de la eficacia se basarán principalmente en la respuesta molecular.