Bosutinib bei älteren Menschen mit chronischer myeloischer Leukämie (BEST)

Bosutinib ist ein potenter Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der in einer Konzentration von nM auf BCR-ABL1 und die meisten BCR-ABL1-Mutationen wirkt. Bosutinib wurde von der FDA und der EMA für die Behandlung von Patienten mit Ph+/BCR-ABL1+ chronischer myeloischer Leukämie zugelassen, bei denen eine Behandlung mit anderen TKIs der ersten oder zweiten Linie versagt. Das Ziel der Zweitlinienbehandlung von CML ist es, ein Ansprechen zu erreichen, das eine Überlebensrate gleich oder sehr nahe an der Überlebensrate von nicht leukämischen Personen vorhersagen würde, d. h. das Erreichen einer vollständigen zytogenetischen Remission (CCyR) oder a Major Molecular Response (MMR). Um dieses Ziel zu erreichen, ist es notwendig, die richtige Balance zwischen Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit zu finden und zu wahren. Es gibt keine Studien, die TKI in der Zweitlinientherapie vergleichen. Aus einarmigen Phase-2-Studien ist die berichtete Wirksamkeit von Bosutinib der berichteten Wirksamkeit von Dasatinib und Nilotinib ähnlich. Das Durchschnittsalter neu diagnostizierter CML-Patienten beträgt etwa 56 Jahre, und mindestens 40 % aller neu diagnostizierten Patienten sind älter als 60 Jahre. Gerade bei diesen Patienten muss die Wahl des TKI das Sicherheits- und das Verträglichkeitsprofil der TKI berücksichtigen. Die Anwendung von Dasatinib und Nilotinib wird durch pleurale und pulmonale Komplikationen, durch Infektionen sowie durch kardiovaskuläre, thrombotische und metabolische (Diabetes mellitus, Dyslipidämie) Komplikationen belastet. Diese Komplikationen sind häufiger und klinisch relevanter bei älteren Menschen. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosutinib wurde sowohl in der Erst- als auch in der Zweit- und Drittlinientherapie berichtet. Die Standarddosis (500 mg einmal täglich) wird vertragen und ist sicher, aber bei dieser Dosis schränken mehrere unerwünschte Ereignisse (AEs) die Verträglichkeit ein, erfordern eine Dosisreduktion oder -unterbrechung und beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten, einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag . Auch ein Anstieg von AST, ALT und Lipase ist besorgniserregend und ein Grund für einen Behandlungsabbruch. Im Gegenteil, eine erhöhte Häufigkeit von Infektionen und von pleuropulmonalen, kardiovaskulären, thrombotischen und metabolischen UE wurde nicht berichtet. Die berichtete hämatologische Toxizität von Bosutinib ist mindestens genauso niedrig oder sogar niedriger als die für die anderen TKIs berichtete, obwohl Bosutinib ein dualer BCR-ABL1- und src-Inhibitor ist. Bis heute haben alle Studien mit TKIs bei CML eine feste Anfangsdosis getestet, die eine Dosisanpassung im Falle einer Toxizität (Dosisverringerung) oder im Falle eines unbefriedigenden Ansprechens (Dosiserhöhung) vorsah. Bisher war keine Studie darauf ausgelegt, die Anpassung der Dosis an das Ansprechen zu testen, wobei die Tatsache ausgenutzt wurde, dass die Wirksamkeit der TKI-Behandlung schnell und genau beurteilt werden kann, indem der BCR-ABL1-Transkriptspiegel mit Echtzeit-PCR (RT-PCR) gemessen wird. PCR) in peripheren Blutzellen. Eine monatliche RT-PCR in den ersten Monaten bietet die beste Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung. Wir sagen voraus, dass eine flexiblere Behandlungsstrategie (Anpassung der Dosis an das Ansprechen) zu einem günstigeren Gleichgewicht zwischen Aktivität und Toxizität und damit zu einem besseren Ergebnis führen wird. Auf der Grundlage dieser Prämissen wird vorgeschlagen, die Aktivität, die Sicherheit und die Verträglichkeit von Bosutinib als Zweitlinientherapie bei einer Population älterer Patienten zu testen, beginnend mit einer niedrigen Dosis und Anpassung der nachfolgenden Dosen basierend auf dem molekularen Ansprechen und auf UEs . In fast allen früheren Studien mit TKIs in der Zweit- oder Drittlinientherapie wurde die primäre Wirksamkeit anhand des zytogenetischen Ansprechens, sowohl des Haupt- als auch des vollständigen Ansprechens, zu verschiedenen Zeitpunkten bewertet. Um die Ergebnisse dieser Studie mit den Ergebnissen früherer Studien vergleichbar zu machen, wird das zytogenetische Ansprechen wie in Abschnitt 5 angegeben bewertet, aber da das Ansprechen auf die Therapie und die Bewertung der Wirksamkeit der Therapie immer mehr auf dem molekularen Ansprechen basieren, Dosisanpassung und Wirksamkeitsbewertung basieren hauptsächlich auf dem molekularen Ansprechen.