Células CAR T anti-GD2 en pacientes pediátricos afectados por neuroblastoma de alto riesgo y/o en recaída/refractario u otros tumores sólidos positivos para GD2

Criterios de inclusión:

Fase I El paciente debe cumplir con los siguientes criterios de inclusión de elegibilidad para ser inscrito para recibir tratamiento en el estudio de Fase I.

1. Diagnóstico de NBL que ha sido tratado con terapia de primera línea y se considera incurable, según los siguientes criterios:

   1. Recaída después del tratamiento de primera línea, demostrada por un 123-I-mMIBG-scan positivo
   2. Persistencia/progresión de la enfermedad después del inicio del tratamiento inicial
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable en el momento de la inscripción en el tratamiento, según lo demostrado por biopsia/aspirado de médula ósea, ecografía o tomografía computarizada/resonancia magnética o por exploración con 123-I-mMIBG.
3. Recuperarse del efecto tóxico de quimioterapias previas: las toxicidades no hematológicas de grado 4 o 3 deben haberse resuelto a grado ≤2; si algunos efectos de las terapias se han vuelto crónicos (es decir, trombocitopenia asociada al tratamiento), el paciente debe estar clínicamente estable, según la opinión de los médicos tratantes, y cumplir con todos los demás criterios de elegibilidad.
4. Edad: 12 meses -18 años.
5. Se da consentimiento informado voluntario. Para sujetos < 18 años, su tutor legal debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en la discusión apropiada para la edad y se obtendrá el consentimiento verbal para aquellos mayores o iguales a 12 años de edad, cuando corresponda.
6. Estado funcional clínico: Pacientes > 16 años: Karnofsky mayor o igual al 60%; Pacientes menores o iguales a 16 años: Escala de Lansky mayor o igual al 60%.
7. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos en el feto.

Fase II

El paciente debe cumplir con los siguientes criterios de inclusión de elegibilidad para ser inscrito para recibir tratamiento en el estudio de Fase II.

1. Diagnóstico de NBL que ha sido tratado con terapia de primera línea y se considera incurable, según los siguientes criterios:

   1. Recaída después del tratamiento de primera línea, demostrada por un MIBG-scan positivo
   2. Persistencia/progresión de la enfermedad después del inicio del tratamiento inicial

   O

2. Diagnóstico de NBL de riesgo extremadamente alto con alto riesgo de recaída, definido por etapa III/IV y amplificación de Myc-N, al final del tratamiento de primera línea según el estándar de atención, incluso si NED.

   O

3. Diagnóstico de tumores GD2+ distintos al Neuroblastoma, considerados incurables con tratamientos convencionales por el médico tratante.
4. Los pacientes con enfermedad recidivante/refractaria deben tener una enfermedad medible o evaluable en el momento de la inscripción en el tratamiento, como se muestra mediante biopsia/aspirado de médula ósea, ecografía o tomografía computarizada/resonancia magnética o mediante exploración MIBG.
5. Recuperarse del efecto tóxico de quimioterapias previas: las toxicidades no hematológicas de grado 4 o 3 deben haberse resuelto a grado ≤2; si algunos efectos de las terapias se han vuelto crónicos (es decir, trombocitopenia asociada al tratamiento), el paciente debe estar clínicamente estable, según la opinión de los médicos tratantes, y cumplir con todos los demás criterios de elegibilidad.
6. Edad: 12 meses - 18 años.
7. Se da consentimiento informado voluntario. Para sujetos < 18 años, su tutor legal debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en la discusión apropiada para la edad y se obtendrá el consentimiento verbal para aquellos mayores o iguales a 12 años de edad, cuando corresponda.
8. Estado funcional clínico: Pacientes > 16 años: Karnofsky mayor o igual al 60%; Pacientes menores o iguales a 16 años: Escala de Lansky mayor o igual al 60%.
9. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos en el feto.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Infecciones intercurrentes activas graves, no controladas
3. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C
4. infección por VIH
5. Enfermedad rápidamente progresiva con esperanza de vida < 6 semanas
6. Antecedentes de hipersensibilidad de grado 3 o 4 a productos que contienen proteínas murinas
7. Función hepática: función hepática inadecuada definida como bilirrubina total > 4 veces el límite superior normal (ULN) o transaminasas (ALT y AST) > 6 x ULN según la edad y los rangos normales específicos del laboratorio
8. Función renal: creatinina sérica > 3x LSN para la edad.
9. Saturación de oxígeno en sangre < 90%.
10. Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 45% por ECHO.
11. Función medular: RAN inferior a 500/mm3 y/o plaquetas inferior a 20.000 (no alcanzado por transfusión).
12. Insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del IP, supondrían un riesgo inaceptable para el sujeto.
13. Metástasis del SNC no tratada; Son elegibles los pacientes con afectación tumoral previa del SNC que hayan sido tratados y permanezcan estables durante al menos 6 semanas después de completar la terapia.

14. Terapias anteriores concurrentes o recientes, antes de la infusión:

    1. Esteroides sistémicos (a una dosis equivalente o superior a 2 mg/kg de prednisona) en las 2 semanas previas a la infusión. El uso reciente o actual de esteroides inhalados/tópicos/no absorbibles no es excluyente.
    2. Quimioterapia sistémica en las 2 semanas anteriores a la infusión.
    3. Agentes inmunosupresores menor o igual a 30 días.
    4. La radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la inscripción.
    5. La terapia con I131-MIBG debe haberse completado al menos 6 semanas antes de la inscripción
    6. Anticuerpo monoclonal murino anti-GD2 (ch14.18 anticuerpo) en las 2 semanas anteriores a la perfusión
    7. Otros agentes antineoplásicos en investigación actualmente o dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo;
    8. Excepciones:
    9. Los sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico solo están permitidos siempre que no haya habido un aumento en la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis.
15. Error de producción de GD2-CART01 derivado del paciente.