Anti-GD2-CAR-T-Zellen bei pädiatrischen Patienten, die von Hochrisiko- und/oder rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom oder anderen GD2-positiven soliden Tumoren betroffen sind

Einschlusskriterien:

Phase I Der Patient muss die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für eine Behandlung in die Phase-I-Studie aufgenommen zu werden.

1. Diagnose von NBL, die mit einer Erstlinientherapie behandelt wurden und auf der Grundlage der folgenden Kriterien als unheilbar beurteilt werden:

   1. Rezidiv nach Erstlinienbehandlung, nachgewiesen durch einen positiven 123-I-mMIBG-Scan
   2. Persistenz/Progression der Erkrankung nach Beginn der Vorbehandlung
2. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Behandlung eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben, wie durch Knochenmarkbiopsie/Aspirat, US- oder CT/MRT-Scan oder durch 123-I-mMIBG-Scan gezeigt.
3. Erholung von der toxischen Wirkung früherer Chemotherapien: Grad 4 und/oder 3 nicht-hämatologische Toxizitäten müssen auf Grad ≤2 abgeklungen sein; wenn einige Wirkungen der Therapien chronisch geworden sind (d. h. behandlungsassoziierter Thrombozytopenie), muss der Patient nach Ansicht der behandelnden Ärzte klinisch stabil sein und alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
4. Alter: 12 Monate -18 Jahre.
5. Eine freiwillige informierte Einwilligung wird erteilt. Bei Probanden unter 18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vormund eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, und für Personen über oder gleich 12 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung eingeholt.
6. Klinischer Leistungsstatus: Patienten > 16 Jahre: Karnofsky größer oder gleich 60 %; Patienten unter oder gleich 16 Jahren: Lansky-Skala größer oder gleich 60 %.
7. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Phase II

Der Patient muss die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Behandlung in der Phase-II-Studie aufgenommen zu werden.

1. Diagnose von NBL, die mit einer Erstlinientherapie behandelt wurden und auf der Grundlage der folgenden Kriterien als unheilbar beurteilt werden:

   1. Rezidiv nach Erstlinienbehandlung, nachgewiesen durch einen positiven MIBG-Scan
   2. Persistenz/Progression der Erkrankung nach Beginn der Vorbehandlung

   ODER

2. Diagnose eines NBL mit extrem hohem Risiko und hohem Rückfallrisiko, definiert durch Stadium III/IV und Myc-N-Amplifikation, am Ende der Erstlinienbehandlung gemäß dem Behandlungsstandard, auch wenn NED.

   ODER

3. Diagnose von anderen GD2+-Tumoren als Neuroblastomen, die vom behandelnden Arzt mit herkömmlichen Behandlungen als unheilbar angesehen werden.
4. Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Behandlung eine messbare oder auswertbare Erkrankung aufweisen, wie durch Knochenmarkbiopsie/Aspirat, US- oder CT/MRT-Scan oder durch MIBG-Scan gezeigt.
5. Erholung von der toxischen Wirkung früherer Chemotherapien: Grad 4 und/oder 3 nicht-hämatologische Toxizitäten müssen auf Grad ≤2 abgeklungen sein; wenn einige Wirkungen der Therapien chronisch geworden sind (d. h. behandlungsassoziierter Thrombozytopenie), muss der Patient nach Ansicht der behandelnden Ärzte klinisch stabil sein und alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
6. Alter: 12 Monate - 18 Jahre.
7. Eine freiwillige informierte Einwilligung wird erteilt. Bei Probanden unter 18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vormund eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, und für Personen über oder gleich 12 Jahren wird gegebenenfalls eine mündliche Zustimmung eingeholt.
8. Klinischer Leistungsstatus: Patienten > 16 Jahre: Karnofsky größer oder gleich 60 %; Patienten unter oder gleich 16 Jahren: Lansky-Skala größer oder gleich 60 %.
9. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. Schwere, unkontrollierte aktive interkurrente Infektionen
3. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
4. HIV infektion
5. Rasch fortschreitende Erkrankung mit Lebenserwartung < 6 Wochen
6. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit Grad 3 oder 4 gegenüber murinen proteinhaltigen Produkten
7. Leberfunktion: Unzureichende Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin > 4 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Transaminase (ALT und AST) > 6 x ULN, basierend auf alters- und laborspezifischen Normalbereichen
8. Nierenfunktion: Serumkreatinin > 3x ULN für das Alter.
9. Blutsauerstoffsättigung < 90 %.
10. Herzfunktion: Ejektionsfraktion des linken Ventrikels niedriger als 45 % laut ECHO.
11. Markfunktion: ANC unter 500/mm3 und/oder Thrombozyten unter 20.000 (nicht durch Transfusion erreicht).
12. Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder nach Ansicht des PI ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen würden.
13. Unbehandelte ZNS-Metastase; Patienten mit vorheriger ZNS-Tumorbeteiligung, die behandelt wurden und für mindestens 6 Wochen nach Abschluss der Therapie stabil sind, sind geeignet.

14. Gleichzeitige oder kürzlich durchgeführte vorherige Therapien vor der Infusion:

    1. Systemische Steroide (in einer Dosis von mindestens 2 mg/kg Prednison) in den 2 Wochen vor der Infusion. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen/topischen/nicht resorbierbaren Steroiden ist kein Ausschlussgrund.
    2. Systemische Chemotherapie in den 2 Wochen vor der Infusion.
    3. Immunsuppressiva weniger als oder gleich 30 Tage.
    4. Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
    5. Die I131-MIBG-Therapie muss mindestens 6 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein
    6. Anti-GD2-muriner monoklonaler Antikörper (ch14.18 Antikörper) in den 2 Wochen vor der Infusion
    7. Andere antineoplastische Prüfsubstanzen derzeit oder innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie;
    8. Ausnahmen:
    9. Patienten, die eine Steroidtherapie nur mit physiologischen Ersatzdosen erhalten, sind erlaubt, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht
15. Von Patienten stammender GD2-CART01-Produktionsfehler.