Estudio de MEDI0382 en combinación con dapagliflozina y metformina en participantes con sobrepeso/obesidad con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos y femeninos mayores de 18 años en el momento de la selección.
2. Entrega de un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
3. Índice de masa corporal entre 25 kg/m^2 y 40 kg/m^2 (inclusive) en la selección.
4. La hemoglobina A1c oscila entre 7,0 % y 10,0 % (inclusive) en el momento de la selección.
5. Diagnosticado con DM2 y tratado con monoterapia con metformina (MTD > 1 g) al menos 8 semanas antes de la selección o tratado con dosis orales estables de dapagliflozina 10 mg y metformina (MTD > 1 g) durante al menos 3 meses antes de la selección.
6. Los participantes a los que se les recetó terapia dual oral con sulfonilurea, glitinida o inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (además de metformina) pueden ser elegibles para ingresar al estudio luego de un período de lavado de estos medicamentos por un total de al menos 28 días antes de que se completen las evaluaciones de detección iniciales.
7. Participantes tratados con dosis estables de metformina (MTD > 1 g) con canagliflozina (dosis máxima de 300 mg/día) o metformina (MTD > 1 g) con empaglifozina (dosis máxima de 25 mg/día) durante al menos 3 meses antes de la detección puede ser elegible para ingresar al estudio después de cambiar a dapagliflozina.
8. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y la aleatorización y no deben estar amamantando.
9. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones hasta el final del estudio. Se recomienda enfáticamente que la pareja masculina de una participante femenina también use un condón masculino más espermicida durante este período. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o cualquier afección existente que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del producto en investigación, ponga en riesgo al participante, influya en la capacidad del participante para participar o afecte la interpretación de los resultados del estudio y/o cualquier participante incapaz o no dispuesto a seguir los procedimientos del estudio.
2. Cualquier participante que haya recibido otro producto en investigación no incluido en el protocolo como parte de un ensayo clínico o un análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) o una preparación que contenga el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (excluyendo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina) en los últimos 30 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) en el momento de la selección.

3. Cualquier participante que haya recibido alguno de los siguientes medicamentos antes del inicio del período de selección (Visita 1) o antes del período de inicio del estudio (Visita 4):

   • Uso concurrente de cualquier medicamento, o preparaciones a base de hierbas o de venta libre (OTC) con licencia para el control del peso corporal o el apetito en el momento de la selección (Visita 1)
   • Uso simultáneo o previo de medicamentos aprobados para bajar de peso (p. ej., orlistat, bupropión-naltrexona, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina) en los últimos 30 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) en el momento de la selección (Visita 1)
   • Uso concurrente de aspirina (ácido acetilsalicílico) a una dosis superior a 150 mg una vez al día y dentro de las últimas 72 horas previas al inicio del estudio (Visita 4)
   • Uso simultáneo de paracetamol (acetaminofeno) o preparados que contienen paracetamol en una dosis diaria total superior a 3000 mg y en las últimas 72 horas antes del inicio del estudio (Visita 4)
   • Uso simultáneo de suplementos de ácido ascórbico (vitamina C) en una dosis diaria total superior a 1000 mg y en las últimas 72 horas antes del inicio del estudio (Visita 4)
   • Uso concurrente de opiáceos, domperidona, metoclopramida u otros fármacos que alteran el vaciado gástrico y en las últimas 72 horas previas al inicio del estudio (Visita 4)
4. Se prohíbe la participación simultánea en otro estudio de cualquier tipo y la aleatorización repetida en este estudio.
5. Alergia/hipersensibilidad grave a cualquiera de los tratamientos o excipientes del estudio propuestos.
6. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes o diabetes autoinmune latente de la edad adulta o presencia de anticuerpos anti-ácido glutámico descarboxilasa, anti-células de los islotes o anti-insulina.
7. Síntomas de descompensación aguda del control de la glucosa en sangre (p. ej., sed, poliuria, pérdida de peso) en la selección o aleatorización, antecedentes de cetoacidosis diabética (CAD) o coma hiperosmolar no cetósico o tratamiento con insulina subcutánea diaria dentro de los 90 días anteriores a la selección.
8. Hiperglucemia en ayunas (> 250 mg/dl/> 13,9 mmol/l) antes de la aleatorización.
9. Nivel de péptido C <límite inferior normal (LLN).
10. Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica o pancreatectomía.
11. Hipertrigliceridemia (> 400 mg/dl) en la selección.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal significativa, gastroparesia u otra enfermedad grave o cirugía que afecte el tracto gastrointestinal (GI) superior (incluida la cirugía y los procedimientos de reducción de peso) que pueden afectar el vaciado gástrico o podrían afectar la interpretación de los datos de seguridad y tolerabilidad.

13. Enfermedad hepática significativa (excepto esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad del hígado graso no alcohólico sin hipertensión portal ni cirrosis) y/o participantes con cualquiera de los siguientes resultados en la selección:

    • Aspartato transaminasa (AST) >= 3 × límite superior normal (ULN)
    • Alanina transaminasa (ALT) >= 3 × LSN
    • Bilirrubina total (TBL) >= 2 × LSN
14. Deterioro de la función renal definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <= 60 ml/minuto/1,73 m^2 en la selección (eGFR según Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] utilizando la ecuación de estudio MDRD rastreable por espectrometría de masas de dilución isotópica (unidades SI).
15. Uso de diuréticos de asa en el mes anterior a la selección.

16. Hipertensión mal controlada como se define a continuación:

    • Presión arterial sistólica (PA) > 160 mm Hg
    • PA diastólica o >= 100 mm Hg Después de 10 minutos de reposo en decúbito supino y confirmado por medición repetida en la selección (Visita 1 para todos los participantes).
17. Angina de pecho inestable, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la selección, o participantes que se hayan sometido a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de la arteria coronaria en los últimos 6 meses o que vayan a someterse a estos procedimientos en ese momento de cribado.
18. Insuficiencia cardíaca congestiva grave (Clase III y IV de la New York Heart Association)
19. Nivel de calcitonina basal > 50 ng/L en la selección o antecedentes/antecedentes familiares de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple.
20. Hemoglobinopatía, anemia hemolítica o anemia crónica (concentración de hemoglobina < 11,5 g/dL [115 g/L] para hombres y < 10,5 g/dL [105 g/L] para mujeres) en la selección o cualquier otra condición que interfiera con la interpretación de la medición de HbA1c.
21. Antecedentes de enfermedad neoplásica en los 5 años anteriores a la selección, excepto cáncer de piel de células basales, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente.
22. Cualquier resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana.
23. Infección o enfermedad viral reciente que requiera el uso de antibióticos en el mes anterior a la selección (Visita 1) para participantes en terapia dual o antes del período de preinclusión (Visita 2) para participantes en monoterapia.
24. Antecedentes de infecciones recurrentes (al menos 2) del tracto urinario y/o del tracto genital (incluidas infecciones micóticas como la candidiasis bucal) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
25. Es probable que la dependencia de sustancias afecte la seguridad de los participantes o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
26. Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, MedImmune, organización de investigación por contrato o sitio de estudio y sus familiares cercanos.