Estudio de Ulixertinib para pacientes con neoplasias malignas avanzadas que albergan alteraciones MEK o BRAF atípicas

Criterios de inclusión:

• Pacientes con una neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica, que ha progresado después de la terapia sistémica para su enfermedad, si está disponible, o para la cual el paciente no es candidato o la rechaza.
• Tumores que albergan una alteración MEK o BRAF atípica.
• Proporcione un consentimiento informado firmado y fechado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no se considere estándar de atención (SoC).
• Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST versión 1.1.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 - 2.
• Función renal adecuada [creatinina ≤1,5 ​​veces ULN (límite superior de la normalidad)] o una tasa de filtración glomerular (TFG) de ≥50 ml/min (usando Cockcroft-Gault).
• Función hepática adecuada [bilirrubina total ≤1,5 ​​veces ULN; AST (aspartato transaminasa) y ALT (alanina transaminasa) ≤3 veces el LSN o ≤5 veces el LSN si la elevación se debe a la afectación hepática por el tumor].
• Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina ≥9,0 g/dL; plaquetas ≥100 x 109 células/L; recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109 células/L).
• Función cardíaca adecuada: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de >50 % según lo evaluado por adquisición multi-gated (MUGA) o ultrasonido/ecocardiografía (ECHO); y un intervalo QT corregido (QTc)
• Anticoncepción - mujeres: prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; debe ser estéril quirúrgicamente, posmenopáusica (sin ciclo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos) o cumplir con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. La abstinencia no se considera un régimen anticonceptivo adecuado.
• Anticoncepción - hombres: debe ser estéril quirúrgicamente o cumplir con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación pueden ser incluidos después de consultar con el monitor médico.

Criterio de exclusión:

• Condición gastrointestinal (GI) que podría afectar la absorción de la medicación del estudio (casos específicos, por ejemplo, antecedentes remotos de cirugía GI, pueden inscribirse después de discutirlo con el monitor médico) o incapacidad para ingerir la medicación del estudio.
• Condición médica intercurrente no controlada o grave.
• Metástasis cerebrales no controladas conocidas. Se pueden permitir metástasis cerebrales estables tratadas o en tratamiento con una dosis estable de esteroides/anticonvulsivos, sin cambios de dosis en las 4 semanas anteriores.
• Haber recibido cualquier terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia, etc.) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes tratados previamente con radioterapia deben haberse recuperado de las toxicidades agudas asociadas con dicho tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Cualquier uso de un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del fármaco en investigación anterior y la administración del fármaco del estudio. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco, excepto la alopecia, debería haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos.
• Terapia previa con cualquier inhibidor de ERK (p. LY3214996, LTT462).
• Grupos 1-4: Terapia previa con cualquier inhibidor de BRAF y/o MEK (p. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, binimetinib, trametinib, cobimetinib) está excluido. Se permite la terapia previa con inhibidores de BRAF y/o MEK para los Grupos 5 y 6.
• Para la Parte B, los agentes dirigidos a las quinasas BRAF o MEK y los agentes experimentales no están permitidos a elección del médico
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier evidencia de infecciones activas graves. Los pacientes pueden inscribirse si no han tenido fiebre durante al menos 48 horas y están en un tratamiento activo que no está prohibido en el Apéndice 1 del protocolo.
• Cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que aumentaría el riesgo de participar en este estudio (según el criterio del investigador).
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR).
• Terapia concurrente con cualquier otro agente en investigación.
• Terapia concurrente con medicamentos conocidos por ser inhibidores o inductores potentes de CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4.