Estudio de fase IB y II de ribociclib con trastuzumab más letrozol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+, HER2+

El beneficio de supervivencia y la calidad de vida son dos elementos clave que deben tenerse en cuenta en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. En este sentido, la terapia endocrina (TE) es muy recomendable en pacientes con receptores hormonales (HR) positivos a menos que haya una crisis visceral, aunque no hay evidencia concreta de que sea mejor que la quimioterapia en términos de supervivencia.

El cáncer de mama HER2 positivo es un subtipo de cáncer de mama que mostró la mayor mejora en términos de supervivencia durante la última década debido a la terapia basada en trastuzumab. Recientemente, el doblete dirigido por taxano y HER2 que incluye trastuzumab y pertuzumab (THP) se considera como tratamiento estándar según el ensayo clínico aleatorizado de fase 3 (CLEOTATRA).

El cáncer de mama HER2 positivo se puede dividir en un subgrupo enriquecido con HER2 (HR-HER2+) y un subgrupo luminal B (HR+HER2+) desde el punto de vista biológico porque son subgrupos claramente diferentes en el análisis de la expresión génica. En consecuencia, actualmente estamos tratando subtipos biológicamente diferentes de la misma manera, que es la terapia combinada CTx y anti-HER2 (THP).

El subgrupo HER2+ luminal en realidad se probó con terapia endocrina (ET) y la terapia anti-HER2 mostró una mejor SSP que la ET sola (ensayo TAndDEM y ensayo que comparó lapatinib más letrozol versus letrozol solo) [2],[3] lo que confirma la existencia de conversaciones cruzadas entre Vías ER y HER2 en el entorno clínico. Sin embargo, el régimen de combinación entre ET y terapia anti-HER2 no se usa ampliamente en la práctica actual en pacientes con CMM ER+HER2+ porque la SSP parecía ser relativamente más corta en comparación con la combinación basada en quimioterapia con terapia anti-HER2, aunque varias guías recomiendan que sea utilizado como tratamiento inicial a menos que haya una crisis visceral, ya que recomendaron ET solo primero en ER+HER2-MBC (NCCN 2018).

Recientemente, varios inhibidores de CDK4/6, incluidos palbociclib, abemaciclib y ribociclib, fueron aprobados por la FDA en función de los resultados de ensayos clínicos que demostraron una SLP prolongada en comparación con la ET sola cuando se combinó con ET en el cáncer de mama avanzado ER+ [4]. En el estudio de biomarcadores PALOMA 2, fue beneficioso independientemente del estado de expresión de ER y Ki67.

Como reflejo de una prolongación bastante duradera de la SLP (10 meses en PALOMA2) que se muestra en la enfermedad ER+ (subtipo luminal A y luminal B excepto pacientes HR+HER2+) con inhibidor de CDK4/6 además de ET, la hipótesis de este ensayo es si el inhibidor de CDK4/6 podría prolongar la supervivencia en el cáncer de mama HER2 luminal como lo hizo en pacientes ER+HER2. En un estudio preclínico, palbociclib mostró actividad no solo en líneas celulares ER+ sino también en líneas celulares HER2 positivas [5]. Además, en el ensayo de fase Ib, un inhibidor de CDK4/6 de Lilly, abemaciclib, mostró una toxicidad aceptable con terapia endocrina o trastuzumab con una tasa de respuesta de alrededor del 20%.

Por lo tanto, a partir de hoy, podría estar justificado y justificado realizar un ensayo prospectivo de ribocicib+letrozol+trastuzumab para analizar su eficacia y toxicidad en el cáncer de mama avanzado HR+HER2+.