- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04253145
Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de PM01183 y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado.
Estudio de fase I-II para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de PM01183 y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado que progresó después de una terapia previa con quimioterapia basada en platino.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los pacientes de fase I recibirán atezolizumab en una dosis fija de 1200 mg por vía intravenosa (i.v.) seguido de PM01183 en una dosis inicial de 2,5 mg/m2 i.v. como una infusión de 1 hora el Día 1 cada tres semanas (q3wk). Las dosis de PM01183 se escalarán en cohortes sucesivas de pacientes siguiendo un esquema de Fibonacci modificado y un diseño clásico 3+3, y de acuerdo con la tolerancia y la seguridad observadas.
Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis recomendada para los estudios de fase II (RD) de PM01183 en combinación con atezolizumab en pacientes con SCLC avanzado que progresan después de la quimioterapia doble con platino.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Luis Paz Ares, MD PhD
- Número de teléfono: + 34 91 390 8000
- Correo electrónico: lpazaresr@seom.org
Ubicaciones de estudio
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A Coruña, España
- Reclutamiento
- Hospital Universitario da Coruña
-
Contacto:
- Mª Rosario García
- Correo electrónico: MA.Rosario.Garcia.Campelo@sergas.es
-
Barcelona, España
- Reclutamiento
- Hospital Clinic de Barcelona
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Contacto:
- Laura Mezquita
- Correo electrónico: LMEZQUITA@clinic.cat
-
Barcelona, España
- Reclutamiento
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Contacto:
- Margarita Majem
- Correo electrónico: mmajem@santpau.cat
-
Madrid, España
- Reclutamiento
- Hospital Universitario La Paz
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Contacto:
- Javier de Castro
- Correo electrónico: javier.decastro@salud.madrid.org
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Madrid, España
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Ramon Y Cajal
-
Contacto:
- Maria Eugenia Olmedo
- Correo electrónico: maruolmedogarcia@hotmail.com
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Madrid, España
- Reclutamiento
- Hospital 12 de Octubre
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Contacto:
- Santiago Ponce
- Correo electrónico: sponce@h12o.es
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Murcia, España
- Reclutamiento
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrizaca
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Contacto:
- Silverio Ros
- Correo electrónico: silveriorosmartinez@gmail.com
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Sevilla, España
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Contacto:
- David Vicente
- Correo electrónico: dvicentebaz@yahoo.es
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Zaragoza, España
- Reclutamiento
- Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa
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Contacto:
- Dolores Isla
- Correo electrónico: lola.isla@gmail.com
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Andalucia
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Sevilla, Andalucia, España
- Reclutamiento
- Hospital Virgen del Rocío
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Contacto:
- Reyes Bernabé
- Correo electrónico: reyesbernab@yahoo.es
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Andalucía
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Málaga, Andalucía, España
- Reclutamiento
- Hospital Virgen de la Victoria
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Contacto:
- Laura Medina
- Correo electrónico: laura.medina.eecc@gmail.com
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Cantabria
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Santander, Cantabria, España
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla
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Contacto:
- Marta López- Brea
- Correo electrónico: marta.lopezbrea@gmail.com
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Cataluña
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Barcelona, Cataluña, España
- Reclutamiento
- Hospital Vall d'Hebron
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Contacto:
- Alejandro Navarro
- Correo electrónico: anavarro@vhio.net
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
- Edad >18 años.
- Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de SCLC extenso o limitado.
- Progresión a quimioterapia de primera línea basada en platino. Para la parte de fase II: un intervalo sin quimioterapia (CTFI, tiempo desde la última dosis de quimioterapia de primera línea hasta la aparición de enfermedad progresiva) ≥ 30 días.
- Bloques de tejido tumoral disponibles o portaobjetos de una cirugía o biopsia previa.
- Puntuación del estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1.
- Enfermedad medible según RECIST v.1.1. Nota: las lesiones irradiadas pueden calificar como objetivo si se ha documentado la progresión.
- Al menos tres semanas desde el último tratamiento anticancerígeno anterior (incluida la radioterapia) y recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (AA) relacionado con el tratamiento anticancerígeno previo (excluyendo neuropatía sensorial, anemia, astenia y alopecia, todas de grado ≤ 2) según el Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE, v.5).
- Función adecuada de la médula ósea, renal, hepática y metabólica (evaluada ≤7 días antes de la inclusión en el estudio):
- Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L.
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 x el límite superior de la normalidad (LSN), independientemente de la presencia de metástasis hepáticas.
- Fosfatasa alcalina (AP) ≤2,5 x LSN.
- Bilirrubina total ≤1,5 x ULN o bilirrubina directa ≤LSN
- Razón Internacional Normalizada (INR)
- Depuración de creatinina calculada (CrCL) ≥ 30 ml/minuto (mediante la fórmula de Cockcroft y Gault).
- Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤2,5 x LSN.
- Albúmina ≥3,0 g/dL. Está prohibida la infusión de albúmina para cumplir el criterio de inclusión.
- Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales institucionales. Si la TSH está por encima del ULN, entonces es aceptable una T4 libre dentro de los límites institucionales normales.
- Evidencia de estado no reproductivo para mujeres en edad fértil (WOCBP). Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el ensayo, durante al menos cinco meses después de la última dosis de atezolizumab y durante al menos seis semanas (mujeres) o 4 meses (hombres) después de la última dosis de PM01183. Los pacientes varones fértiles con parejas WOCBP deben aceptar abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el ensayo y hasta cinco meses después de la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia, dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivo oral, implante subdérmico y/o doble barrera.
Criterio de exclusión:
- Compromiso activo o no tratado del sistema nervioso central (SNC). Las metástasis del SNC tratadas deben mostrar estabilidad radiográfica (definida como ausencia de progresión del SNC durante al menos tres semanas desde la exploración del cerebro posterior a la radioterapia hasta la exploración del cerebro realizada antes del ingreso al estudio), y los pacientes no deben tener signos/síntomas neurológicos secundarios a las metástasis cerebrales o la RT . Cualquier tratamiento con esteroides debe completarse ≥ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Más de una línea anterior que contenga quimioterapia (no se permite la reexposición con el mismo régimen inicial).
- Pacientes con radioterapia (RT) en más del 35% de la médula ósea.
- Antecedentes de trasplante previo de médula ósea y/o células madre.
- Necesidad inminente de RT (p. ej., metástasis óseas dolorosas y/o riesgo de compresión de la médula espinal).
- Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
- Terapia previa con PM01183, anticuerpos contra PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 o antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
- Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas previas, con la excepción de carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ. Los pacientes con otras neoplasias malignas previas y sin recurrencia de la enfermedad durante 3 años son elegibles.
Enfermedades/condiciones concomitantes:
- Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) anormal < 50 % evaluada mediante exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o equivalente mediante ecografía (US), o enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
- Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo.
- Consumo crónico continuo de alcohol o cirrosis con puntuación Child-Pugh B o C.
- Infección activa no controlada. Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
- Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos (más de una dosis diaria de 10 mg de prednisona o equivalente por día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del estudio.
Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos dos años (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides y fármacos inmunosupresores).
Son elegibles los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, así como los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides, pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, pacientes con diabetes tipo 1 controlada tratada con insulina o síndrome de Sjogren.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en tomografías computarizadas (TC) de tórax de detección. Se permitirá un historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) si es asintomático y no requiere esteroides.
- Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Mycobacterium tuberculosis).
- Hepatopatía crónica no neoplásica de cualquier origen que requiera tratamiento en curso. Para la hepatitis B, esto incluye pruebas positivas tanto para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) como para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa de la hepatitis B. Para la hepatitis C, esto incluye pruebas positivas tanto para el anticuerpo de la hepatitis C como para la PCR cuantitativa de la hepatitis C. También se excluirán los pacientes que estén tomando terapia antiviral relacionada con la hepatitis en los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Miopatía o cualquier situación clínica que provoque elevación significativa y persistente de CPK (>2,5 x LSN en dos determinaciones distintas realizadas con una semana de diferencia).
- Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o procedimientos de seguimiento.
- Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: PM01183 con atezolizumab
Los pacientes recibirán atezolizumab en una dosis fija de 1200 mg por vía intravenosa (i.v.) como una infusión de 60 minutos (la segunda infusión y las subsiguientes pueden administrarse durante 30 minutos) seguido de PM01183 en una dosis inicial de 2,5 mg/m2 i.v. como una infusión de 1 hora el Día 1 cada tres semanas (q3wk).
Tras el análisis de cohortes, los niveles de dosis se pueden escalar de 2,5 mg a 3,2, hasta una dosis máxima de 3,5 mg de PM01183
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Liofilizado para solución para perfusión
Otros nombres:
Concentrado para solución para perfusión
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la dosis máxima tolerable
Periodo de tiempo: un ciclo - 21 días
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La MTD será el nivel de dosis más bajo explorado durante el aumento de la dosis en el que más de un tercio de los pacientes evaluables experimentan una DLT durante el Ciclo 1.
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un ciclo - 21 días
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Determinación Dosis Recomendada:
Periodo de tiempo: un ciclo - 21 días
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La RD será el nivel de dosis más alto explorado durante el aumento de la dosis en el que menos de un tercio de los pacientes evaluables experimentan una DLT durante el Ciclo 1.
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un ciclo - 21 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: el tiempo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión documentada según RECIST v.1.1 o muerte, evaluado aproximadamente hasta 30 meses
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el tiempo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión documentada según RECIST v.1.1 o muerte.
Si el paciente recibe más terapia antitumoral o se pierde el seguimiento antes de la PD, la SLP se censurará en la fecha de la última evaluación del tumor antes de la fecha de la terapia antitumoral posterior.
|
el tiempo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión documentada según RECIST v.1.1 o muerte, evaluado aproximadamente hasta 30 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: desde la fecha de la primera documentación de respuesta según RECIST v.1.1 (respuesta completa o parcial, lo que ocurra primero) hasta la fecha de documentación de DP o muerte, evaluada aproximadamente hasta 30 meses
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La duración de la respuesta se calculará desde la fecha de la primera documentación de la respuesta según RECIST v.1.1 (respuesta completa o parcial, lo que ocurra primero) hasta la fecha de la DP documentada o la muerte.
Las reglas de censura definidas anteriormente para PFS se utilizarán para DoR.
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desde la fecha de la primera documentación de respuesta según RECIST v.1.1 (respuesta completa o parcial, lo que ocurra primero) hasta la fecha de documentación de DP o muerte, evaluada aproximadamente hasta 30 meses
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Beneficio clínico
Periodo de tiempo: ≥3 meses
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definido como el porcentaje de pacientes evaluables con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable con una duración ≥3 meses, según lo definido por RECIST v1.1.
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≥3 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: desde la fecha de registro hasta la fecha de fallecimiento o último contacto; aproximadamente 30 meses
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calculado desde la fecha de registro hasta la fecha de la muerte (evento de muerte) o último contacto (en este caso, se censurará la supervivencia en esa fecha).
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desde la fecha de registro hasta la fecha de fallecimiento o último contacto; aproximadamente 30 meses
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Supervivencia a medio y largo plazo
Periodo de tiempo: 12, 18 y 24 meses
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serán las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad de estar vivo en estos puntos de tiempo
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12, 18 y 24 meses
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Medidas farmacocinéticas - concentración plasmática
Periodo de tiempo: 8 dias
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Los parámetros farmacocinéticos se evaluarán en plasma mediante métodos estándar no compartimentales (se puede realizar un modelo compartimental si corresponde). Se explorarán las relaciones dosis-exposición para la concentración plasmática máxima (Cmax) y cualquier posible interacción farmacocinética de atezolizumab sobre PM01183.
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8 dias
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Mediciones farmacogenéticas de genes implicados en el metabolismo y/o transporte de PM01183
Periodo de tiempo: 1 día
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Con el objetivo de explorar factores que puedan ayudar a explicar la variabilidad individual en los principales parámetros farmacocinéticos, se analizará la presencia o ausencia de mutaciones germinales o polimorfismos en genes que puedan estar implicados en el metabolismo y/o transporte de PM01183 en ADN leucocitario extraído de una muestra de sangre (10 mL) obtenida en cualquier momento durante el estudio, pero preferiblemente justo antes de que comience el tratamiento en el Ciclo 1 junto con la primera muestra de PK
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1 día
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Subestudio de medidas farmacogenómicas: muestras tumorales
Periodo de tiempo: una muestra entre la 4ª y la 6ª semana después del inicio del tratamiento
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Para la investigación de biomarcadores tumorales, se recolectarán muestras tumorales durante el tratamiento para analizarlas al final del estudio. La biopsia durante el tratamiento será opcional y requerirá el consentimiento específico del paciente. Las muestras de tumor en tratamiento se compararán con las muestras de tumor de referencia y los biomarcadores a analizar son: Expresión de PD-L1 y PD-L2 en células tumorales y en células inmunitarias infiltrantes de tumores, presencia de linfocitos T CD8+ y linfocitos T CD4+ en el borde del estroma tumoral y dentro del parénquima tumoral, densidad de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), expresión de granzima B, el transductor de señal del factor de transcripción activado y activador de la transcripción 1 (pSTAT1), Ki67, interferón gamma (IFNƔ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), fractalquina, gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) e inmunoglobulina de células T y proteína de mucina 3 (TIM-3) por IHC; y Carga mutacional tumoral por DNAseq con Foundation One (u otro panel validado similar). |
una muestra entre la 4ª y la 6ª semana después del inicio del tratamiento
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Medidas farmacocinéticas - área bajo la curva
Periodo de tiempo: 8 dias
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Los parámetros farmacocinéticos se evaluarán en plasma mediante métodos estándar no compartimentales (se puede realizar un modelo compartimental si corresponde). Se evaluará el área bajo la curva (AUC) y se explorará cualquier posible interacción farmacocinética de atezolizumab sobre PM01183.
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8 dias
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Subestudio de medidas farmacogenómicas: muestras de sangre
Periodo de tiempo: El primer día de cada ciclo (cada ciclo tiene 21 días) y en la visita de finalización del tratamiento, que es hasta 37 días después de la última administración del tratamiento del estudio
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Para aquellos pacientes que den su consentimiento específico, se extraerán muestras de sangre para la evaluación de biomarcadores justo antes del tratamiento en el Día 1 de cada ciclo y en el EOT. Los biomarcadores a analizar son: • Análisis de citocinas plasmáticas mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA): IFNƔ, TNF-α, interleucinas IL-1β, IL-6 e IL-18 y CXCL11 (ITAC). |
El primer día de cada ciclo (cada ciclo tiene 21 días) y en la visita de finalización del tratamiento, que es hasta 37 días después de la última administración del tratamiento del estudio
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Mediciones farmacogenómicas de marcadores predictivos/pronósticos de respuesta y/o resistencia a PM01183 y atezolizumab.
Periodo de tiempo: 1 día
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Para determinar marcadores predictivos/pronósticos de respuesta y/o resistencia a PM01183 y atezolizumab, se evaluarán muestras de tumores disponibles al inicio del estudio y muestras de sangre (día 1 de cada ciclo y al final del tratamiento) en todos los pacientes.
Además, se obtendrán y evaluarán muestras de tumores durante el tratamiento de la biopsia (de 4 a 6 semanas después del inicio del tratamiento) para los pacientes que acepten el subestudio PGx.
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1 día
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Santiago Ponce, MD, Hospital 12 de Octubre
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células pequeñas
- Carcinoma De Células Pequeñas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Atezolizumab
Otros números de identificación del estudio
- 2SMALL
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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