Studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, effektivitet av PM01183 och Atezolizumab hos patienter med avancerad småcellig lungcancer.

Inklusionskriterier:

• Frivilligt undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke innan någon specifik studieprocedur.
• Ålder >18 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av omfattande eller begränsad SCLC.
• Progression till första linjens platinabaserad kemoterapi. För fas II-del: ett kemoterapifritt intervall (CTFI, tid från sista dosen av förstahandskemoterapi till uppkomsten av progressiv sjukdom) ≥ 30 dagar.
• Tillgängliga tumörvävnadsblock eller objektglas från en tidigare operation eller biopsi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng ≤1.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1. Obs: bestrålade lesioner kan kvalificera sig som mål om progression har dokumenterats.
• Minst tre veckor sedan senaste tidigare anticancerbehandling (inklusive strålbehandling) och återhämtning till grad ≤ 1 från alla biverkningar (AE) relaterad till tidigare anticancerbehandling (exklusive sensorisk neuropati, anemi, asteni och alopeci, alla grad ≤ 2) enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, v.5).
• Tillräcklig benmärgs-, njur-, lever- och metabolisk funktion (bedömd ≤7 dagar innan inkludering i studien):
• Trombocytantal ≥100 x 109/L, hemoglobin ≥9,0 g/dL och absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3,0 x den övre normalgränsen (ULN), oberoende av förekomsten av levermetastaser.
• Alkaliskt fosfatas (AP) ≤2,5 x ULN.
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller direkt bilirubin ≤ULN
• International Normalized Ratio (INR)
• Beräknat kreatininclearance (CrCL) ≥30 mL/minut (med Cockcroft och Gaults formel).
• Kreatinfosfokinas (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dL. Albumininfusion för att uppfylla inklusionskriteriet är förbjuden.
• Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom institutionella normala gränser. Om TSH är över ULN är ett fritt T4 inom institutionella normala gränser acceptabelt.
• Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder (WOCBP). Både kvinnor och män måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel under prövningen, i minst fem månader efter den senaste dosen av atezolizumab, och i minst sex veckor (kvinnor) eller 4 månader (män) efter den senaste dosen PM01183. Fertila manliga patienter med WOCBP-partner måste gå med på att avstå från att bli far till barn eller donera spermier under prövningen och upp till fem månader efter avslutad behandling. Acceptabla preventivmetoder inkluderar abstinens, intrauterin enhet (IUD), orala preventivmedel, subdermalt implantat och/eller dubbelbarriär.

Exklusions kriterier:

1. Aktiv eller obehandlad inblandning i centrala nervsystemet (CNS). Behandlade CNS-metastaser måste uppvisa röntgenologisk stabilitet (definieras som ingen CNS-progression under minst tre veckor från hjärnskanning efter strålbehandling till hjärnskanning utförd innan studiestart), och patienter bör inte ha neurologiska tecken/symtom sekundära till hjärnmetastaserna eller RT . All steroidbehandling måste avslutas ≥ 14 dagar före första dos av studiebehandlingen.
2. Mer än en tidigare kemoterapi-innehållande linje (återutmaning med samma initiala regim är inte tillåten).
3. Patienter med strålbehandling (RT) i mer än 35 % av benmärgen.
4. Historik om tidigare benmärgs- och/eller stamcellstransplantation.
5. Överhängande behov av RT (t.ex. smärtsam benmetastasering och/eller risk för ryggmärgskompression).
6. Historik med allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller deras hjälpämnen.
7. Tidigare terapi med PM01183, antikroppar mot PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 eller cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4).
8. Levande vacciner inom 30 dagar före start av studiebehandling och under behandling.
9. Historik av annan tidigare malignitet, med undantag för basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer. Patienter med andra tidigare maligniteter och ingen sjukdomsrecidiv under 3 år är berättigade.

10. Samtidiga sjukdomar/tillstånd:

    1. Historik eller närvaro av instabil angina, hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt definierad som onormal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med multipel-gated acquisition scan (MUGA) eller motsvarande med ultraljud (US), eller kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom inom 12 månader före den första studiedosen.
    2. Symtomatisk arytmi eller någon okontrollerad arytmi som kräver pågående behandling.
    3. Pågående kronisk alkoholkonsumtion, eller cirros med Child-Pugh-poäng B eller C.
    4. Aktiv okontrollerad infektion. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
    5. Diagnos av immunbrist eller behandling med systemiska steroider (mer än en daglig dos på 10 mg prednison eller motsvarande per dag) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första studiedosen.

    6. Aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling under de senaste två åren (d.v.s. med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider och immunsuppressiva läkemedel).

       Patienter med vitiligo eller upplöst astma/atopi hos barn är berättigade, såväl som patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner, patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution, patienter med insulinbehandlad kontrollerad typ 1-diabetes eller Sjögrens syndrom.

    7. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. En historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) kommer att tillåtas om den är asymtomatisk och inte kräver steroider.
    8. Känd historia av aktiv tuberkulos (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Pågående behandlingskrävande, icke-neoplastisk kronisk leversjukdom oavsett ursprung. För hepatit B inkluderar detta positiva tester för både Hepatit B ytantigen (HBsAg) och kvantitativ Hepatit B polymeraskedjereaktion (PCR). För hepatit C inkluderar detta positiva tester för både hepatit C-antikropp och kvantitativ hepatit C PCR. Patienter som tar hepatitrelaterad antiviral behandling inom 6 månader före den första studiedosen kommer också att exkluderas.
    10. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
    11. Myopati eller någon klinisk situation som orsakar signifikant och ihållande höjning av CPK (>2,5 x ULN i två olika bestämningar utförda med en veckas mellanrum).
    12. Begränsning av patientens förmåga att följa behandlingen eller uppföljningsprocedurerna.
    13. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i denna studie.