Estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e eficácia de PM01183 e atezolizumabe em pacientes com câncer avançado de pulmão de pequenas células.

Critério de inclusão:

• Consentimento informado voluntariamente assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Idade > 18 anos.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CPPC extenso ou limitado.
• Progressão para quimioterapia de primeira linha à base de platina. Para a parte da fase II: intervalo sem quimioterapia (CTFI, tempo desde a última dose da quimioterapia de primeira linha até a ocorrência de doença progressiva) ≥ 30 dias.
• Blocos de tecido tumoral disponíveis ou lâminas de uma cirurgia ou biópsia anterior.
• Pontuação do estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v.1.1. Observação: as lesões irradiadas podem se qualificar como alvo se a progressão tiver sido documentada.
• Pelo menos três semanas desde o último tratamento antineoplásico anterior (incluindo radioterapia) e recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) relacionado ao tratamento antineoplásico anterior (excluindo neuropatia sensorial, anemia, astenia e alopecia, todos de grau ≤ 2) de acordo com o Critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI-CTCAE, v.5).
• Função adequada da medula óssea, renal, hepática e metabólica (avaliada ≤ 7 dias antes da inclusão no estudo):
• Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L.
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 x o limite superior da normalidade (LSN), independentemente da presença de metástases hepáticas.
• Fosfatase alcalina (AP) ≤2,5 x LSN.
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN ou bilirrubina direta ≤ULN
• Razão Normalizada Internacional (INR)
• Clearance de creatinina calculado (CrCL) ≥30 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft e Gault).
• Creatina fosfoquinase (CPK) ≤2,5 x LSN.
• Albumina ≥3,0 g/dL. A infusão de albumina para cumprir o critério de inclusão é proibida.
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites normais institucionais. Se o TSH estiver acima do LSN, um T4 livre dentro dos limites institucionais normais é aceitável.
• Evidência de status não fértil para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz durante o estudo, por pelo menos cinco meses após a última dose de atezolizumabe e por pelo menos seis semanas (mulheres) ou 4 meses (homens) após a última dose de PM01183. Pacientes férteis do sexo masculino com parceiros WOCBP devem concordar em abster-se de ter filhos ou doar esperma durante o estudo e até cinco meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência, dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo oral, implante subdérmico e/ou barreira dupla.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento ativo ou não tratado do sistema nervoso central (SNC). As metástases do SNC tratadas devem mostrar estabilidade radiográfica (definida como nenhuma progressão do SNC por pelo menos três semanas desde a varredura cerebral pós-radioterapia até a varredura cerebral realizada antes da entrada no estudo) e os pacientes não devem ter sinais/sintomas neurológicos secundários às metástases cerebrais ou RT . Qualquer tratamento com esteroides deve ser concluído ≥ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
2. Mais de uma linha anterior contendo quimioterapia (re-desafio com o mesmo regime inicial não é permitido).
3. Pacientes com radioterapia (RT) em mais de 35% da medula óssea.
4. Histórico de transplante prévio de medula óssea e/ou células-tronco.
5. Necessidade iminente de RT (por exemplo, metástase óssea dolorosa e/ou risco de compressão da medula espinhal).
6. História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
7. Terapia prévia com PM01183, anticorpos contra PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
8. Vacinas vivas dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo e durante o tratamento.
9. História de outras neoplasias prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ. Pacientes com outras malignidades prévias e sem recorrência da doença por 3 anos são elegíveis.

10. Doenças/condições concomitantes:

    1. História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva definida como fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) anormal < 50% avaliada por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou equivalente por ultrassom (US) ou doença cardíaca valvar clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da primeira dose do estudo.
    2. Arritmia sintomática ou qualquer arritmia descontrolada que requeira tratamento contínuo.
    3. Consumo crônico contínuo de álcool ou cirrose com escore de Child-Pugh B ou C.
    4. Infecção ativa descontrolada. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
    5. Diagnosticar imunodeficiência ou receber terapia com esteróides sistêmicos (mais de uma dose diária de 10 mg de prednisona ou equivalente por dia) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo.

    6. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos dois anos (ou seja, com agentes modificadores da doença, corticosteroides e drogas imunossupressoras).

       Pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são elegíveis, bem como pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides, pacientes com hipotireoidismo estável com reposição hormonal, pacientes com diabetes tipo 1 controlado tratado com insulina ou síndrome de Sjögren.

    7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa em exames de tomografia computadorizada (TC) de tórax. Uma história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) será permitida se assintomática e sem necessidade de esteroides.
    8. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Doença hepática crônica não neoplásica em curso, de qualquer origem, que requeira tratamento. Para hepatite B, isso inclui testes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa da hepatite B. Para hepatite C, isso inclui testes positivos para anticorpo de hepatite C e PCR quantitativo para hepatite C. Os pacientes em uso de terapia antiviral relacionada à hepatite nos 6 meses anteriores à primeira dose do estudo também serão excluídos.
    10. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
    11. Miopatia ou qualquer situação clínica que cause elevação significativa e persistente de CPK (>2,5 x LSN em duas determinações diferentes realizadas com intervalo de uma semana).
    12. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o tratamento ou os procedimentos de acompanhamento.
    13. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo.