Tanulmány a PM01183 és az atezolizumab biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának felmérésére előrehaladott kissejtes tüdőrákos betegeknél.

Bevételi kritériumok:

• Önkéntesen aláírt és dátummal ellátott írásos, tájékozott beleegyezés bármilyen konkrét vizsgálati eljárás előtt.
• Életkor >18 év.
• Kiterjedt vagy korlátozott SCLC szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.
• Előrelépés az első vonalbeli platina alapú kemoterápiára. A II. fázis esetében: kemoterápiamentes időszak (CTFI, az első vonalbeli kemoterápia utolsó adagjától a progresszív betegség kialakulásáig eltelt idő) ≥ 30 nap.
• Elérhető tumorszövet blokkok vagy tárgylemezek egy korábbi műtétből vagy biopsziából.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának (PS) pontszáma ≤1.
• Mérhető betegség a RECIST v.1.1 szerint. Megjegyzés: a besugárzott léziók célpontnak minősülhetnek, ha a progresszió dokumentált.
• A legutóbbi rákellenes kezelés (beleértve a sugárkezelést is) óta legalább három hét elteltével, és a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő bármely nemkívánatos eseményből (AE) (kivéve a szenzoros neuropátiát, anémiát, aszténiát és alopeciát, mindegyik fokozat ≤ 2) ≤ 1-es fokozatra való felépülés. A National Cancer Institute közös terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (NCI-CTCAE, v.5).
• Megfelelő csontvelő-, vese-, máj- és metabolikus funkció (a vizsgálatba való bevonás előtt ≤7 nappal értékelve):
• A vérlemezkeszám ≥100 x 109/l, a hemoglobin ≥9,0 g/dl és az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/l.
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN), függetlenül a májmetasztázisok jelenlététől.
• Alkáli foszfatáz (AP) ≤2,5 x ULN.
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ ULN
• Nemzetközi normalizált arány (INR)
• Számított kreatinin-clearance (CrCL) ≥30 ml/perc (Cockcroft és Gault képletével).
• Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dl. Albumin infúzió a befogadási kritérium teljesítése érdekében tilos.
• Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) az intézményi normál határokon belül. Ha a TSH meghaladja a felső határértéket, akkor az intézményi normál határokon belüli szabad T4 elfogadható.
• A fogamzóképes korú nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka (WOCBP). A nőknek és a férfiaknak egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat során, legalább öt hónapig az utolsó atezolizumab adag után, és legalább hat hétig (nők) vagy 4 hónapig (férfiak) az utolsó PM01183 adag után. A WOCBP-partnerekkel rendelkező, termékeny férfibetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodjanak a gyermeknemzéstől vagy a spermaadástól a vizsgálat alatt és a kezelés abbahagyását követő öt hónapig. Az elfogadható fogamzásgátló módszerek közé tartozik az absztinencia, az intrauterin eszköz (IUD), az orális fogamzásgátló, a bőr alatti implantátum és/vagy a kettős gát.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) érintettség. A kezelt központi idegrendszeri metasztázisoknak radiográfiai stabilitást kell mutatniuk (ez a definíció szerint a központi idegrendszeri progresszió legalább három hétig a sugárterápia utáni agyvizsgálattól a vizsgálatba való belépés előtt végzett agyvizsgálatig), és a betegeknek nem lehetnek másodlagos neurológiai jelei/tünetei az agyi áttétek vagy RT miatt. . Bármilyen szteroid kezelést ≥ 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell fejezni.
2. Egynél több korábbi kemoterápiát tartalmazó vonal (újbóli kiütés ugyanazzal a kezdeti sémával nem megengedett).
3. A csontvelő több mint 35%-ában sugárterápiában (RT) részesülő betegek.
4. Korábbi csontvelő- és/vagy őssejt-transzplantáció anamnézisében.
5. Közelgő RT-igény (pl. fájdalmas csontáttétek és/vagy gerincvelő-kompresszió veszélye).
6. Az anamnézisben szereplő allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel vagy segédanyagával szemben.
7. Korábbi PM01183 terápia, PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 vagy citotoxikus T-limfocitával asszociált antigén-4 (CTLA-4) elleni antitestek.
8. Élő vakcinák a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül és a kezelés alatt.
9. Egyéb rosszindulatú daganatok a kórelőzményében, kivéve a bazális sejtes bőrrákot, a felületes hólyagrákot, a bőr laphámsejtes karcinómáját, az in situ méhnyakrákot. Azok a betegek, akik korábban más rosszindulatú daganatos betegségben szenvednek, és a betegség 3 évig nem ismétlődött meg.

10. Egyidejű betegségek/állapotok:

    1. Instabil angina, szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség a kóros bal kamrai ejekciós frakcióként (LVEF) 50%-nál kisebb, többszörös kapus felvételi szkenneléssel (MUGA) vagy ezzel egyenértékű ultrahanggal (USA) értékelt pangásos szívelégtelenség, vagy klinikailag jelentős szívbillentyű-betegség. az első vizsgálati adagot megelőző 12 hónapon belül.
    2. Tüneti aritmia vagy bármilyen kontrollálatlan aritmia, amely folyamatos kezelést igényel.
    3. Folyamatos krónikus alkoholfogyasztás vagy cirrhosis Child-Pugh B vagy C pontszámmal.
    4. Aktív, ellenőrizetlen fertőzés. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
    5. Immunhiány diagnosztizálása vagy szisztémás szteroid terápia (napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adagnál több) vagy egyéb immunszuppresszív terápia alkalmazása az első vizsgálati adagot megelőző 14 napon belül.

    6. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt két évben (azaz betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal és immunszuppresszív gyógyszerekkel).

       Vitiligóban vagy megoldódott gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek, valamint a hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására szoruló betegek, hormonpótlásra stabil hypothyreosisban, inzulinnal kezelt kontrollált 1-es típusú cukorbetegségben vagy Sjogren-szindrómában szenvedő betegek jogosultak.

    7. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. Ha tünetmentes, és nem igényel szteroidot, megengedett a sugárzónában előforduló tüdőgyulladás (fibrózis).
    8. Ismert aktív tuberkulózis (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Folyamatos kezelést igénylő, nem daganatos eredetű krónikus májbetegség, bármilyen eredetű. A hepatitis B esetében ez magában foglalja mind a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), mind a kvantitatív Hepatitis B polimeráz láncreakció (PCR) pozitív tesztjét. A hepatitis C esetében ez magában foglalja mind a Hepatitis C antitestekre, mind a kvantitatív hepatitis C PCR-re vonatkozó pozitív teszteket. Az első vizsgálati dózis beadását megelőző 6 hónapon belül hepatitisszel összefüggő vírusellenes kezelésben részesülő betegek szintén kizárásra kerülnek.
    10. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
    11. Myopathia vagy bármely olyan klinikai helyzet, amely jelentős és tartós CPK emelkedést okoz (>2,5-szerese a felső határértéknek, két különböző, egy hét különbséggel végzett meghatározásban).
    12. A beteg azon képességének korlátozása, hogy megfeleljen a kezelési vagy nyomon követési eljárásoknak.
    13. Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen megnöveli a betegnek ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot.