Undersøgelse for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet, effektivitet af PM01183 og Atezolizumab hos patienter med avanceret småcellet lungekræft.

Inklusionskriterier:

• Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver specifik undersøgelsesprocedure.
• Alder >18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af omfattende eller begrænset SCLC.
• Progression til førstelinje platinbaseret kemoterapi. For fase II del: et kemoterapifrit interval (CTFI, tid fra sidste dosis af førstelinjekemoterapi til forekomsten af ​​progressiv sygdom) ≥ 30 dage.
• Tilgængelige tumorvævsblokke eller objektglas fra en tidligere operation eller biopsi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score ≤1.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1. Bemærk: bestrålede læsioner kan kvalificeres som mål, hvis progression er blevet dokumenteret.
• Mindst tre uger siden sidste tidligere anticancerbehandling (inklusive strålebehandling) og genopretning til grad ≤ 1 fra enhver bivirkning (AE) relateret til tidligere anticancerbehandling (eksklusive sensorisk neuropati, anæmi, asteni og alopeci, alle grad ≤ 2) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, v.5).
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever- og metabolisk funktion (vurderet ≤7 dage før inklusion i undersøgelsen):
• Blodpladetal ≥100 x 109/L, hæmoglobin ≥9,0 g/dL og absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L.
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x den øvre normalgrænse (ULN), uafhængigt af tilstedeværelsen af ​​levermetastaser.
• Alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5 x ULN.
• Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller direkte bilirubin ≤ULN
• International Normalized Ratio (INR)
• Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥30 ml/minut (ved hjælp af Cockcroft og Gaults formel).
• Kreatinfosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dL. Albumininfusion for at opfylde inklusionskriteriet er forbudt.
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for institutionelle normale grænser. Hvis TSH er over ULN, er en fri T4 inden for institutionelle normale grænser acceptabel.
• Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP). Både kvinder og mænd skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmiddel under forsøget, i mindst fem måneder efter sidste atezolizumab-dosis og i mindst seks uger (kvinder) eller 4 måneder (mænd) efter sidste PM01183-dosis. Fertile mandlige patienter med WOCBP-partnere skal acceptere at afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under forsøget og op til fem måneder efter behandlingsophør. Acceptable præventionsmetoder omfatter abstinens, intrauterin enhed (IUD), oral prævention, subdermalt implantat og/eller dobbeltbarriere.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv eller ubehandlet involvering af centralnervesystemet (CNS). Behandlede CNS-metastaser skal udvise radiografisk stabilitet (defineret som ingen CNS-progression i mindst tre uger fra hjernescanning efter strålebehandling til hjernescanning udført forud for undersøgelsen), og patienter bør ikke have neurologiske tegn/symptomer sekundære til hjernemetastaserne eller RT . Enhver steroidbehandling skal afsluttes ≥ 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Mere end én tidligere kemoterapiholdig linje (genudfordring med det samme indledende regime er ikke tilladt).
3. Patienter med strålebehandling (RT) i mere end 35 % af knoglemarven.
4. Anamnese med tidligere knoglemarvs- og/eller stamcelletransplantation.
5. Forestående behov for RT (f.eks. smertefuld knoglemetastasering og/eller risiko for rygmarvskompression).
6. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.
7. Tidligere terapi med PM01183, antistoffer mod PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 eller cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen-4 (CTLA-4).
8. Levende vacciner inden for 30 dage før start af undersøgelsesbehandling og under behandling.
9. Anamnese med anden tidligere malignitet, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden, in situ livmoderhalskræft. Patienter med andre tidligere maligne sygdomme og ingen sygdomsrecidiv i 3 år er kvalificerede.

10. Samtidige sygdomme/tilstande:

    1. Anamnese eller tilstedeværelse af ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt defineret som unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller tilsvarende ved ultralyd (US) eller klinisk signifikant hjerteklapsygdom inden for 12 måneder før første undersøgelsesdosis.
    2. Symptomatisk arytmi eller enhver ukontrolleret arytmi, der kræver løbende behandling.
    3. Vedvarende kronisk alkoholforbrug eller skrumpelever med Child-Pugh score B eller C.
    4. Aktiv ukontrolleret infektion. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
    5. Diagnosticering af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling (mere end en daglig dosis på 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første undersøgelsesdosis.

    6. Aktiv autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for de seneste to år (dvs. med sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider og immunsuppressive lægemidler).

       Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn er berettigede, såvel som patienter, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution, patienter med insulinbehandlet kontrolleret type 1-diabetes eller Sjogrens syndrom.

    7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanninger. En historie med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) vil være tilladt, hvis det er asymptomatisk og ikke kræver steroider.
    8. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Løbende behandlingskrævende, ikke-neoplastisk kronisk leversygdom af enhver oprindelse. For hepatitis B omfatter dette positive test for både hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og kvantitativ hepatitis B polymerasekædereaktion (PCR). For hepatitis C omfatter dette positive test for både hepatitis C-antistof og kvantitativ hepatitis C PCR. Patienter, der tager hepatitis-relateret antiviral behandling inden for 6 måneder før den første undersøgelsesdosis, vil også blive udelukket.
    10. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
    11. Myopati eller enhver klinisk situation, der forårsager signifikant og vedvarende forhøjelse af CPK (>2,5 x ULN i to forskellige bestemmelser udført med en uges mellemrum).
    12. Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlingen eller opfølgningsprocedurerne.
    13. Enhver anden større sygdom, som efter investigators vurdering vil øge risikoen væsentligt forbundet med patientens deltagelse i denne undersøgelse.