Исследование по оценке безопасности, переносимости, эффективности PM01183 и атезолизумаба у пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого.

Критерии включения:

• Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие перед любой конкретной процедурой исследования.
• Возраст >18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз обширного или ограниченного МРЛ.
• Переход на химиотерапию первой линии на основе препаратов платины. Для фазы II: интервал без химиотерапии (CTFI, время от последней дозы химиотерапии первой линии до появления прогрессирующего заболевания) ≥ 30 дней.
• Доступные блоки опухолевой ткани или слайды из предыдущей операции или биопсии.
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v.1.1. Примечание: облученные поражения могут квалифицироваться как мишени, если задокументировано прогрессирование.
• Не менее трех недель с момента последнего предшествующего противоопухолевого лечения (включая лучевую терапию) и восстановления до степени ≤ 1 любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предыдущим противораковым лечением (исключая сенсорную невропатию, анемию, астению и алопецию, все степени ≤ 2) в соответствии с Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE, v.5).
• Адекватная функция костного мозга, почек, печени и метаболическая функция (оценка ≤7 дней до включения в исследование):
• Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л, гемоглобин ≥9,0 г/дл и абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 x верхняя граница нормы (ВГН), независимо от наличия метастазов в печени.
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 х ВГН.
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН или прямой билирубин ≤ВГН
• Международный нормализованный коэффициент (INR)
• Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
• Креатинфосфокиназа (КФК) ≤2,5 x ВГН.
• Альбумин ≥3,0 г/дл. Инфузии альбумина для выполнения критерия включения запрещены.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах установленной нормы. Если уровень ТТГ выше ВГН, то допустим уровень свободного Т4 в пределах нормы учреждения.
• Доказательства недетородного статуса женщин детородного возраста (WOCBP). Как женщины, так и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования, в течение как минимум пяти месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение как минимум шести недель (женщины) или 4 месяцев (мужчины) после последней дозы PM01183. Фертильные пациенты мужского пола с партнерами WOCBP должны согласиться воздерживаться от отцовства ребенка или донорства спермы во время исследования и до пяти месяцев после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции включают воздержание, внутриматочную спираль (ВМС), оральные контрацептивы, подкожный имплантат и/или двойной барьер.

Критерий исключения:

1. Активное или нелеченное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Пролеченные метастазы в ЦНС должны демонстрировать радиографическую стабильность (определяемую как отсутствие прогрессирования ЦНС в течение как минимум трех недель с момента сканирования головного мозга после лучевой терапии до сканирования головного мозга, выполненного до включения в исследование), и у пациентов не должно быть неврологических признаков/симптомов, вторичных по отношению к метастазам в головной мозг или ЛТ. . Любое лечение стероидами должно быть завершено за ≥ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Более одной предшествующей линии химиотерапии (повторное введение с той же начальной схемой не допускается).
3. У больных с лучевой терапией (ЛТ) более 35% костного мозга.
4. История предыдущей трансплантации костного мозга и / или стволовых клеток.
5. Надвигающаяся потребность в лучевой терапии (например, болезненные метастазы в кости и/или риск сдавления спинного мозга).
6. История аллергии или гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательным веществам.
7. Предшествующая терапия PM01183, антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).
8. Живые вакцины в течение 30 дней до начала исследуемого лечения и во время лечения.
9. История других предшествующих злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе и отсутствием рецидива заболевания в течение 3 лет имеют право на участие.

10. Сопутствующие заболевания/состояния:

    1. История или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, определяемой как аномальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, оцененная с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) или эквивалентного ультразвукового исследования (УЗИ), или клинически значимого порока сердца в течение 12 месяцев до первой исследуемой дозы.
    2. Симптоматическая аритмия или любая неконтролируемая аритмия, требующая постоянного лечения.
    3. Продолжающееся хроническое употребление алкоголя или цирроз печени с оценкой B или C по шкале Чайлд-Пью.
    4. Активная неконтролируемая инфекция. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
    5. Диагноз иммунодефицита или прием системной стероидной терапии (суточная доза преднизолона более 10 мг или эквивалента в день) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой исследуемой дозы.

    6. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних двух лет (например, с помощью средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов и иммунодепрессантов).

       Пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией имеют право на участие, а также пациенты, которым требуется прерывистое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, пациенты с контролируемым диабетом 1 типа, получающим лечение инсулином, или синдромом Шегрена.

    7. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининге компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. В анамнезе допускается радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз), если он протекает бессимптомно и не требует назначения стероидов.
    8. Известный анамнез активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Текущее, требующее лечения неопухолевое хроническое заболевание печени любого происхождения. Для гепатита В это включает положительные тесты как на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), так и на количественную полимеразную цепную реакцию гепатита В (ПЦР). Для гепатита С это включает положительные тесты как на антитела к гепатиту С, так и на количественную ПЦР на гепатит С. Пациенты, получающие противовирусную терапию, связанную с гепатитом, в течение 6 месяцев до первой дозы исследования, также будут исключены.
    10. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
    11. Миопатия или любая клиническая ситуация, вызывающая значительное и стойкое повышение КФК (>2,5 x ВГН в двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю).
    12. Ограничение способности пациента соблюдать лечение или последующие процедуры.
    13. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в этом исследовании.