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Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia di PM01183 e Atezolizumab in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato.

15 novembre 2023 aggiornato da: Fundacion Oncosur

Studio di fase I-II per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di PM01183 e atezolizumab in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato che è progredito dopo una precedente terapia con chemioterapia a base di platino.

Studio di fase I-II prospettico, in aperto, non controllato e multicentrico in pazienti con SCLC con ECOG PS 0-1 che hanno fallito una precedente linea contenente platino ma non più di una linea contenente chemioterapia. Lo studio sarà diviso in due parti: una fase I di dose-ranging con dosi crescenti di PM01183 in combinazione con una dose fissa di atezolizumab, seguita da una parte di fase II a braccio singolo con espansione alla RD determinata durante la fase I.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Fase I I pazienti riceveranno atezolizumab a una dose fissa di 1200 mg per via endovenosa (i.v.) seguita da PM01183 a una dose iniziale di 2,5 mg/m2 i.v. come infusione di 1 ora il giorno 1 ogni tre settimane (q3wk). Le dosi di PM01183 verranno aumentate in coorti successive di pazienti seguendo uno schema di Fibonacci modificato e un classico disegno 3+3, e in base alla tolleranza e alla sicurezza osservate.

Determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per gli studi di fase II (RD) di PM01183 in combinazione con atezolizumab in pazienti con SCLC avanzato in progressione dopo chemioterapia a base di platino.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

184

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: Luis Paz Ares, MD PhD
  • Numero di telefono: + 34 91 390 8000
  • Email: lpazaresr@seom.org

Luoghi di studio

  • Spagna
      • A Coruña, Spagna
      • Barcelona, Spagna
      • Barcelona, Spagna
        • Reclutamento
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
        • Contatto:
      • Madrid, Spagna
      • Madrid, Spagna
      • Madrid, Spagna
        • Reclutamento
        • Hospital 12 de Octubre
        • Contatto:
      • Murcia, Spagna
      • Sevilla, Spagna
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Virgen Macarena
        • Contatto:
      • Zaragoza, Spagna
        • Reclutamento
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
        • Contatto:
    • Andalucia
      • Sevilla, Andalucia, Spagna
    • Andalucía
    • Cantabria
      • Santander, Cantabria, Spagna
    • Cataluña
      • Barcelona, Cataluña, Spagna
        • Reclutamento
        • Hospital Vall d'Hebron
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 76 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
  • Età >18 anni.
  • Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di SCLC esteso o limitato.
  • Progressione alla chemioterapia di prima linea a base di platino. Per la parte di fase II: un intervallo libero da chemioterapia (CTFI, tempo dall'ultima dose di chemioterapia di prima linea all'insorgenza della progressione della malattia) ≥ 30 giorni.
  • Blocchi o vetrini di tessuto tumorale disponibili da un precedente intervento chirurgico o biopsia.
  • Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
  • Malattia misurabile secondo RECIST v.1.1. Nota: le lesioni irradiate possono qualificarsi come bersaglio se la progressione è stata documentata.
  • Almeno tre settimane dall'ultimo trattamento antitumorale precedente (inclusa la radioterapia) e recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (AE) correlato al precedente trattamento antitumorale (escluse neuropatia sensoriale, anemia, astenia e alopecia, tutti di grado ≤ 2) secondo il Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v.5).
  • Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica e metabolica (valutata ≤7 giorni prima dell'inclusione nello studio):
  • Conta piastrinica ≥100 x 109/L, emoglobina ≥9,0 g/dL e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 x il limite superiore della norma (ULN), indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche.
  • Fosfatasi alcalina (AP) ≤2,5 x ULN.
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN o bilirubina diretta ≤ULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR)
  • Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥30 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).
  • Creatina fosfochinasi (CPK) ≤2,5 x ULN.
  • Albumina ≥3,0 g/dL. L'infusione di albumina per soddisfare il criterio di inclusione è vietata.
  • Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i normali limiti istituzionali. Se il TSH è superiore all'ULN, è accettabile un T4 libero entro i limiti normali istituzionali.
  • Evidenza dello stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP). Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace durante lo studio, per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e per almeno sei settimane (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose di PM01183. I pazienti maschi fertili con partner WOCBP devono accettare di astenersi dal procreare o donare sperma durante lo studio e fino a cinque mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, il dispositivo intrauterino (IUD), il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e/o la doppia barriera.

Criteri di esclusione:

  1. Coinvolgimento attivo o non trattato del sistema nervoso centrale (SNC). Le metastasi del SNC trattate devono mostrare stabilità radiografica (definita come nessuna progressione del SNC per almeno tre settimane dalla scansione cerebrale post-radioterapia alla scansione cerebrale eseguita prima dell'ingresso nello studio) e i pazienti non devono presentare segni/sintomi neurologici secondari alle metastasi cerebrali o alla RT . Qualsiasi trattamento con steroidi deve essere completato ≥ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  2. Più di una precedente linea contenente chemioterapia (non è consentito ripetere il test con lo stesso regime iniziale).
  3. Pazienti con radioterapia (RT) in più del 35% del midollo osseo.
  4. Storia di precedente trapianto di midollo osseo e/o di cellule staminali.
  5. Necessità imminente di RT (ad esempio, metastasi ossee dolorose e/o rischio di compressione del midollo spinale).
  6. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
  7. Terapia precedente con PM01183, anticorpi contro PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 o antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
  8. Vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il trattamento.
  9. Storia di altri tumori maligni precedenti, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ. Sono ammissibili i pazienti con altri tumori maligni precedenti e nessuna recidiva di malattia per 3 anni.

  10. Malattie/condizioni concomitanti:

    1. Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (LVEF) <50% valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o equivalente mediante ecografia (US), o cardiopatia valvolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima della prima dose dello studio.
    2. Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia incontrollata che richieda un trattamento continuo.
    3. Consumo cronico continuo di alcol o cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C.
    4. Infezione attiva incontrollata. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
    5. - Diagnosi di immunodeficienza o terapia con steroidi sistemici (più di una dose giornaliera di 10 mg di prednisone o equivalente al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose dello studio.

    6. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni (cioè con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi e farmaci immunosoppressori).

      Sono ammissibili pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta, nonché pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi, pazienti con ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva, pazienti con diabete di tipo 1 controllato trattato con insulina o sindrome di Sjogren.

    7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. Una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) sarà consentita se asintomatica e non richiede steroidi.
    8. Storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Malattia epatica cronica non neoplastica di qualsiasi origine che richieda un trattamento in corso. Per l'epatite B, questo include test positivi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) sia per la reazione a catena della polimerasi dell'epatite B quantitativa (PCR). Per l'epatite C, ciò include test positivi sia per l'anticorpo dell'epatite C sia per la PCR quantitativa dell'epatite C. Saranno esclusi anche i pazienti che assumono terapia antivirale correlata all'epatite nei 6 mesi precedenti la prima dose dello studio.
    10. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
    11. Miopatia o qualsiasi situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente di CPK (> 2,5 x ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana).
    12. Limitazione della capacità del paziente di rispettare il trattamento o le procedure di follow-up.
    13. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: PM01183 con atezolizumab
I pazienti riceveranno atezolizumab a una dose fissa di 1200 mg per via endovenosa (i.v.) come infusione di 60 minuti (la seconda e le successive infusioni possono essere somministrate in 30 minuti) seguita da PM01183 a una dose iniziale di 2,5 mg/m2 i.v. come infusione di 1 ora il giorno 1 ogni tre settimane (q3wk). Dopo l'analisi delle coorti, i livelli di dose possono essere aumentati da 2,5 mg a 3,2, fino a una dose massima di 3,5 mg di PM01183
Droga: P.M. 01183
Liofilizzato per soluzione per infusione
Altri nomi:
  • Lurbinettidina
Droga: Atezolizumab
Concentrato per soluzione per infusione
Altri nomi:
  • Tecentriq

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinazione della dose massima tollerabile
Lasso di tempo: un ciclo - 21 giorni
L'MTD sarà il livello di dose più basso esplorato durante l'aumento della dose al quale più di un terzo dei pazienti valutabili sperimenta una DLT durante il Ciclo 1.
un ciclo - 21 giorni
Determinazione Dose raccomandata:
Lasso di tempo: un ciclo - 21 giorni
L'RD sarà il livello di dose più alto esplorato durante l'escalation della dose a cui meno di un terzo dei pazienti valutabili sperimenta una DLT durante il Ciclo 1.
un ciclo - 21 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: il tempo dalla data di registrazione alla data di progressione documentata secondo RECIST v.1.1 o decesso, valutato approssimativamente fino a 30 mesi
il tempo dalla data di registrazione alla data di progressione documentata per RECIST v.1.1 o morte. Se il paziente riceve un'ulteriore terapia antitumorale o viene perso al follow-up prima della PD, la PFS verrà censurata alla data dell'ultima valutazione del tumore prima della data della successiva terapia antitumorale.
il tempo dalla data di registrazione alla data di progressione documentata secondo RECIST v.1.1 o decesso, valutato approssimativamente fino a 30 mesi
Durata della risposta
Lasso di tempo: dalla data della prima documentazione di risposta per RECIST v.1.1 (risposta completa o parziale, a seconda di quale condizione si verifichi per prima) alla data della PD documentata o del decesso, valutata approssimativamente fino a 30 mesi
La durata della risposta sarà calcolata dalla data della prima documentazione della risposta per RECIST v.1.1 (risposta completa o parziale, a seconda di quale si verifica per prima) alla data della PD documentata o del decesso. Le regole di censura definite sopra per PFS saranno utilizzate per DoR.
dalla data della prima documentazione di risposta per RECIST v.1.1 (risposta completa o parziale, a seconda di quale condizione si verifichi per prima) alla data della PD documentata o del decesso, valutata approssimativamente fino a 30 mesi
Beneficio clinico
Lasso di tempo: ≥3 mesi
definita come percentuale di pazienti valutabili con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile di durata ≥3 mesi, come definito da RECIST v1.1.
≥3 mesi
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: dalla data di registrazione alla data del decesso o dell'ultimo contatto; circa 30 mesi
calcolato dalla data di iscrizione alla data del decesso (evento morte) o dell'ultimo contatto (in tal caso la sopravvivenza sarà censurata a quella data).
dalla data di registrazione alla data del decesso o dell'ultimo contatto; circa 30 mesi
Sopravvivenza a medio e lungo termine
Lasso di tempo: 12, 18 e 24 mesi
saranno le stime di Kaplan-Meier della probabilità di essere vivi in ​​questi punti temporali
12, 18 e 24 mesi
Misure di farmacocinetica - concentrazione plasmatica
Lasso di tempo: 8 giorni
I parametri farmacocinetici saranno valutati nel plasma mediante metodi non compartimentali standard (la modellazione compartimentale può essere eseguita se appropriato). Verranno esplorate le relazioni dose-esposizione per la massima concentrazione plasmatica (Cmax) e qualsiasi potenziale interazione farmacocinetica di atezolizumab rispetto a PM01183.
8 giorni
Misure farmacogenetiche di geni implicati nel metabolismo e/o nel trasporto di PM01183
Lasso di tempo: 1 giorno
Al fine di esplorare i fattori che possono aiutare a spiegare la variabilità individuale nei principali parametri farmacocinetici, la presenza o l'assenza di mutazioni germinali o polimorfismi in geni che possono essere coinvolti nel metabolismo e/o nel trasporto di PM01183 sarà analizzata nel DNA leucocitario estratto da uno campione di sangue (10 mL) ottenuto in qualsiasi momento durante lo studio, ma preferibilmente appena prima dell'inizio del trattamento nel Ciclo 1 insieme al primo campione PK
1 giorno
La farmacogenomica misura il sottostudio - campioni tumorali
Lasso di tempo: un campione tra la 4a e la 6a settimana dopo l'inizio del trattamento

Per la ricerca sui biomarcatori tumorali, i campioni tumorali saranno raccolti durante il trattamento per essere analizzati alla fine dello studio. La biopsia durante il trattamento sarà facoltativa e richiederà il consenso specifico del paziente.

I campioni di tumore in trattamento saranno confrontati con i campioni di tumore al basale e il biomarcatore da analizzare è:

Espressione di PD-L1 e PD-L2 nelle cellule tumorali e nelle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore, presenza di cellule T CD8+ e cellule T CD4+ nel margine stromale del tumore e all'interno del parenchima tumorale, densità dei linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), espressione di granzyme B, il trasduttore del segnale del fattore di trascrizione attivato e attivatore della trascrizione 1 (pSTAT1), Ki67, interferone gamma (IFNƔ), fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4), frattalchina, gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3) e immunoglobulina delle cellule T e proteina mucina 3 (TIM-3) mediante IHC;

e Carico mutazionale tumorale di DNAseq con Foundation One (o un altro pannello convalidato simile).
un campione tra la 4a e la 6a settimana dopo l'inizio del trattamento
Misure di farmacocinetica - area sotto la curva
Lasso di tempo: 8 giorni
I parametri farmacocinetici saranno valutati nel plasma mediante metodi non compartimentali standard (la modellazione compartimentale può essere eseguita se appropriato). Verrà valutata l'area sotto la curva (AUC) e verrà esplorata qualsiasi potenziale interazione farmacocinetica di atezolizumab su PM01183.
8 giorni
La farmacogenomica misura il sottostudio - campioni di sangue
Lasso di tempo: Il primo giorno di ogni ciclo (ogni ciclo è di 21 giorni) e alla visita di fine trattamento, che è fino a 37 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio

Per quei pazienti specificamente consenzienti, verranno prelevati campioni di sangue per la valutazione dei biomarcatori appena prima del trattamento il giorno 1 di ogni ciclo e all'EOT.

I biomarcatori da analizzare sono:

• Analisi delle citochine plasmatiche mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA): IFNƔ, TNF-α, interleuchine IL-1β, IL-6 e IL-18 e CXCL11 (ITAC).
Il primo giorno di ogni ciclo (ogni ciclo è di 21 giorni) e alla visita di fine trattamento, che è fino a 37 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
Misurazioni farmacogenomiche di marcatori predittivi/prognostici di risposta e/o resistenza a PM01183 e atezolizumab
Lasso di tempo: 1 giorno
Al fine di determinare i marcatori predittivi/prognostici di risposta e/o resistenza a PM01183 e atezolizumab, in tutti i pazienti verranno valutati i campioni tumorali disponibili al basale e i campioni di sangue (giorno 1 di ogni ciclo e fine trattamento). Inoltre, verranno ottenuti e valutati campioni di tumore durante il trattamento provenienti da biopsia (da 4 a 6 settimane dopo l'inizio del trattamento) per i pazienti che hanno acconsentito al sottostudio PGx.
1 giorno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Fundacion Oncosur

Investigatori

  • Investigatore principale: Santiago Ponce, MD, Hospital 12 de Octubre

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

13 dicembre 2019

Completamento primario (Stimato)

1 maggio 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 maggio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 gennaio 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

31 gennaio 2020

Primo Inserito (Effettivo)

5 febbraio 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

20 novembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

15 novembre 2023

Ultimo verificato

1 novembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2SMALL

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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