Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PM01183 und Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

• Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor einem bestimmten Studienverfahren.
• Alter >18 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines ausgedehnten oder begrenzten SCLC.
• Übergang zur platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie. Für Phase-II-Teil: ein chemotherapiefreies Intervall (CTFI, Zeit von der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie bis zum Auftreten einer fortschreitenden Erkrankung) ≥ 30 Tage.
• Verfügbare Tumorgewebeblöcke oder Objektträger aus einer früheren Operation oder Biopsie.
• Leistungsstatus (PS)-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
• Messbare Krankheit nach RECIST v.1.1. Hinweis: Bestrahlte Läsionen können als Ziel in Frage kommen, wenn eine Progression dokumentiert wurde.
• Mindestens drei Wochen seit der letzten vorangegangenen Krebsbehandlung (einschließlich Strahlentherapie) und Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE) im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Krebsbehandlung (ausgenommen sensorische Neuropathie, Anämie, Asthenie und Alopezie, alle Grade ≤ 2) gemäß der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, v.5).
• Angemessene Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion (bewertet ≤7 Tage vor Aufnahme in die Studie):
• Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l, Hämoglobin ≥9,0 g/dl und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x der oberen Normgrenze (ULN), unabhängig vom Vorliegen von Lebermetastasen.
• Alkalische Phosphatase (AP) ≤2,5 x ULN.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN
• International normalisierte Ratio (INR)
• Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥30 ml/Minute (unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault).
• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dl. Eine Albumininfusion zur Erfüllung des Einschlusskriteriums ist verboten.
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb der institutionellen Normalgrenzen. Wenn TSH über dem ULN liegt, ist ein freies T4 innerhalb der institutionellen Normalgrenzen akzeptabel.
• Nachweis des nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der Studie für mindestens fünf Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und für mindestens sechs Wochen (Frauen) oder 4 Monate (Männer) nach der letzten PM01183-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anzuwenden. Fruchtbare männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, während der Studie und bis zu fünf Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Abstinenz, Intrauterinpessar (IUP), orale Kontrazeptiva, subdermale Implantate und/oder Doppelbarrieren.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive oder unbehandelte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS). Behandelte ZNS-Metastasen müssen röntgenologisch stabil sein (definiert als keine ZNS-Progression für mindestens drei Wochen vom Gehirnscan nach der Strahlentherapie bis zum vor Studieneintritt durchgeführten Gehirnscan), und die Patienten sollten keine neurologischen Anzeichen/Symptome als Folge der Gehirnmetastasen oder der RT aufweisen . Jede Steroidbehandlung muss ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
2. Mehr als eine vorherige Chemotherapie enthaltende Linie (eine erneute Herausforderung mit demselben anfänglichen Regime ist nicht erlaubt).
3. Patienten mit Strahlentherapie (RT) in mehr als 35 % des Knochenmarks.
4. Vorgeschichte einer früheren Knochenmark- und/oder Stammzelltransplantation.
5. Drohender Bedarf an RT (z. B. schmerzhafte Knochenmetastasen und/oder Risiko einer Rückenmarkskompression).
6. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
7. Vorherige Therapie mit PM01183, Antikörper gegen PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 oder zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 (CTLA-4).
8. Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und während der Behandlung.
9. Anamnese anderer früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom. Patienten mit anderen früheren malignen Erkrankungen und ohne Wiederauftreten der Krankheit für 3 Jahre sind förderfähig.

10. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

    1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, definiert als abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder gleichwertig durch Ultraschall (US), oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Studiendosis.
    2. Symptomatische Arrhythmie oder jede unkontrollierte Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert.
    3. Andauernder chronischer Alkoholkonsum oder Zirrhose mit Child-Pugh-Score B oder C.
    4. Aktive unkontrollierte Infektion. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
    5. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie (mehr als eine Tagesdosis von 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis.

    6. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden und immunsuppressiven Medikamenten).

       Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter kommen in Frage, ebenso Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, Patienten mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz stabil sind, Patienten mit insulinbehandeltem kontrolliertem Typ-1-Diabetes oder Sjögren-Syndrom.

    7. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Pneumonie, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT)-Scans des Brustkorbs. Eine Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig, wenn sie asymptomatisch ist und keine Steroide erfordert.
    8. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Laufende behandlungsbedürftige, nicht-neoplastische chronische Lebererkrankung jeglichen Ursprungs. Bei Hepatitis B umfasst dies positive Tests sowohl auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) als auch auf die quantitative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Bei Hepatitis C umfasst dies sowohl positive Tests auf Hepatitis-C-Antikörper als auch quantitative Hepatitis-C-PCR. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studiendosis eine hepatitisbedingte antivirale Therapie erhalten, werden ebenfalls ausgeschlossen.
    10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
    11. Myopathie oder jede klinische Situation, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung der CPK verursacht (> 2,5 x ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
    12. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, die Behandlungs- oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
    13. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.