Onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van PM01183 en atezolizumab bij patiënten met gevorderde kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een specifieke studieprocedure.
• Leeftijd >18 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van uitgebreide of beperkte SCLC.
• Progressie naar eerstelijns chemotherapie op basis van platina. Voor fase II-deel: een chemotherapievrij interval (CTFI, tijd vanaf de laatste dosis eerstelijns chemotherapie tot het optreden van progressieve ziekte) ≥ 30 dagen.
• Beschikbare tumorweefselblokken of dia's van een eerdere operatie of biopsie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score ≤1.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1. Opmerking: bestraalde laesies kunnen in aanmerking komen als doelwit als progressie is gedocumenteerd.
• Ten minste drie weken sinds de laatste eerdere antikankerbehandeling (inclusief radiotherapie) en herstel tot graad ≤ 1 van een bijwerking gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling (exclusief sensorische neuropathie, anemie, asthenie en alopecia, alle graad ≤ 2) volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, v.5).
• Adequate beenmerg-, nier-, lever- en metabole functie (beoordeeld ≤7 dagen vóór opname in het onderzoek):
• Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l, hemoglobine ≥9,0 g/dl en absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l.
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3,0 x de bovengrens van normaal (ULN), onafhankelijk van de aanwezigheid van levermetastasen.
• Alkalische fosfatase (AP) ≤2,5 x ULN.
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN of direct bilirubine ≤ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR)
• Berekende creatinineklaring (CrCL) ≥30 ml/minuut (met de formule van Cockcroft en Gault).
• Creatinefosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumine ≥3,0 g/dL. Albumine-infusie om aan het inclusiecriterium te voldoen, is verboden.
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen institutionele normale grenzen. Als TSH boven de ULN ligt, is een vrije T4 binnen de normale institutionele grenzen acceptabel.
• Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Zowel vrouwen als mannen moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemaatregel te gebruiken, gedurende ten minste vijf maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende ten minste zes weken (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na de laatste dosis PM01183. Vruchtbare mannelijke patiënten met WOCBP-partners moeten afzien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma tijdens het onderzoek en tot vijf maanden na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onthouding, spiraaltje (IUD), oraal anticonceptiemiddel, subdermaal implantaat en/of dubbele barrière.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve of onbehandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). Behandelde CZS-metastasen moeten radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als geen CZS-progressie gedurende ten minste drie weken vanaf post-radiotherapie hersenscan tot hersenscan uitgevoerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), en patiënten mogen geen neurologische tekenen/symptomen hebben die secundair zijn aan de hersenmetastasen of RT . Elke behandeling met steroïden moet ≥ 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voltooid zijn.
2. Meer dan één eerdere lijn met chemotherapie (opnieuw provoceren met hetzelfde initiële regime is niet toegestaan).
3. Patiënten met radiotherapie (RT) in meer dan 35% van het beenmerg.
4. Geschiedenis van eerdere beenmerg- en/of stamceltransplantatie.
5. Dreigende behoefte aan RT (bijv. pijnlijke botmetastasen en/of risico op compressie van het ruggenmerg).
6. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
7. Voorafgaande therapie met PM01183, antilichamen tegen PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 of cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4).
8. Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de behandeling.
9. Geschiedenis van andere eerdere maligniteiten, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker. Patiënten met andere eerdere maligniteiten en geen recidief van de ziekte gedurende 3 jaar komen in aanmerking.

10. Bijkomende ziekten/aandoeningen:

    1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van onstabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen gedefinieerd als abnormale linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% beoordeeld door multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of gelijkwaardig door echografie (VS), of klinisch significante hartklepaandoening binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste studiedosis.
    2. Symptomatische aritmie of een ongecontroleerde aritmie die voortdurende behandeling vereist.
    3. Aanhoudend chronisch alcoholgebruik of cirrose met Child-Pugh-score B of C.
    4. Actieve ongecontroleerde infectie. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
    5. Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangen van systemische steroïdentherapie (meer dan een dagelijkse dosis van 10 mg prednison of equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis.

    6. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden en immunosuppressiva).

       Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie uit de kindertijd komen in aanmerking, evenals patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonsuppletie, patiënten met met insuline behandelde gecontroleerde diabetes type 1 of het syndroom van Sjögren.

    7. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-scans van de borstkas. Een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan ​​als deze asymptomatisch is en geen steroïden vereist.
    8. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Lopende niet-neoplastische chronische leverziekte die behandeling vereist, van welke oorsprong dan ook. Voor hepatitis B omvat dit positieve tests voor zowel hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) als kwantitatieve hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR). Voor hepatitis C omvat dit positieve tests voor zowel Hepatitis C-antilichaam als kwantitatieve Hepatitis C PCR. Patiënten die hepatitis-gerelateerde antivirale therapie krijgen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste studiedosis zullen ook worden uitgesloten.
    10. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
    11. Myopathie of een andere klinische situatie die een significante en aanhoudende verhoging van CPK veroorzaakt (> 2,5 x ULN in twee verschillende bepalingen uitgevoerd met een tussenpoos van een week).
    12. Beperking van het vermogen van de patiënt om de behandeling of vervolgprocedures na te leven.
    13. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan dit onderzoek substantieel zal verhogen.