Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti PM01183 a atezolizumabu u pacientů s pokročilým malobuněčným karcinomem plic.

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.
• Věk >18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza rozsáhlého nebo omezeného SCLC.
• Progrese k chemoterapii první linie na bázi platiny. Pro část fáze II: interval bez chemoterapie (CTFI, čas od poslední dávky chemoterapie první linie do výskytu progresivního onemocnění) ≥ 30 dní.
• Dostupné bloky nebo sklíčka nádorové tkáně z předchozí operace nebo biopsie.
• Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v.1.1. Poznámka: Ozářené léze se mohou kvalifikovat jako cíl, pokud byla zdokumentována progrese.
• Nejméně tři týdny od poslední předchozí protinádorové léčby (včetně radioterapie) a zotavení na stupeň ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody (AE) související s předchozí protinádorovou léčbou (s výjimkou senzorické neuropatie, anémie, astenie a alopecie, všechny stupně ≤ 2) podle Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v.5).
• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin, jater a metabolismu (hodnoceno ≤ 7 dní před zařazením do studie):
• Počet krevních destiček ≥100 x 109/l, hemoglobin ≥9,0 g/dl a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l.
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3,0 x horní hranice normy (ULN), nezávisle na přítomnosti jaterních metastáz.
• Alkalická fosfatáza (AP) ≤ 2,5 x ULN.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)
• Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥30 ml/min (s použitím Cockcroftova a Gaultova vzorce).
• Kreatinfosfokináza (CPK) ≤2,5 x ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dl. Infuze albuminu ke splnění kritéria pro zařazení je zakázána.
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci ústavních normálních limitů. Pokud je TSH nad ULN, pak je přijatelný volný T4 v rámci institucionálních normálních limitů.
• Důkaz o stavu mimo fertilitu u žen ve fertilním věku (WOCBP). Ženy i muži musí souhlasit s používáním vysoce účinného antikoncepčního opatření během studie, alespoň pět měsíců po poslední dávce atezolizumabu a alespoň šest týdnů (ženy) nebo 4 měsíce (muži) po poslední dávce PM01183. Plodní pacienti mužského pohlaví s partnery WOCBP musí souhlasit s tím, že se zdrží zplodení dítěte nebo darování spermatu během studie a až pět měsíců po ukončení léčby. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří abstinence, nitroděložní tělísko (IUD), perorální antikoncepce, subdermální implantát a/nebo dvojitá bariéra.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní nebo neléčené postižení centrálního nervového systému (CNS). Léčené metastázy CNS musí vykazovat rentgenovou stabilitu (definovanou jako žádná progrese CNS po dobu alespoň tří týdnů od skenování mozku po radioterapii po sken mozku provedený před vstupem do studie) a pacienti by neměli mít neurologické známky/symptomy sekundární k mozkovým metastázám nebo RT . Jakákoli léčba steroidy musí být dokončena ≥ 14 dní před první dávkou studijní léčby.
2. Více než jedna předchozí linie obsahující chemoterapii (opětovné podání se stejným počátečním režimem není povoleno).
3. Pacienti s radiační terapií (RT) ve více než 35 % kostní dřeně.
4. Historie předchozí transplantace kostní dřeně a/nebo kmenových buněk.
5. Blížící se potřeba RT (např. bolestivé kostní metastázy a/nebo riziko komprese míchy).
6. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich pomocných látek.
7. Předchozí terapie s PM01183, protilátky proti PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 nebo antigen-4 asociovaný s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4).
8. Živé vakcíny během 30 dnů před zahájením studijní léčby a během léčby.
9. Anamnéza jiné předchozí malignity, s výjimkou bazaliomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku. Vhodné jsou pacienti s jinými předchozími malignitami a bez recidivy onemocnění po dobu 3 let.

10. Doprovodná onemocnění/stavy:

    1. Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání definovaného jako abnormální ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % hodnoceno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo ekvivalentem ultrazvukem (US), nebo klinicky významné onemocnění srdečních chlopní během 12 měsíců před první studijní dávkou.
    2. Symptomatická arytmie nebo jakákoli nekontrolovaná arytmie vyžadující pokračující léčbu.
    3. Pokračující chronická konzumace alkoholu nebo cirhóza s Child-Pugh skóre B nebo C.
    4. Aktivní nekontrolovaná infekce. Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
    5. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy (více než denní dávka 10 mg prednisonu nebo ekvivalent za den) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 14 dnů před první studijní dávkou.

    6. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních dvou letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. chorobu modifikujícími látkami, kortikosteroidy a imunosupresivy).

       Vhodné jsou pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií, dále pacienti, kteří vyžadují intermitentní užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů, pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, pacienti s inzulínem léčeným kontrolovaným diabetem 1. typu nebo Sjogrenovým syndromem.

    7. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) bude povolena, pokud je asymptomatická a nevyžaduje steroidy.
    8. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Mycobacterium tuberculosis).
    9. Pokračující léčba vyžadující nenádorové chronické onemocnění jater jakéhokoli původu. U hepatitidy B to zahrnuje pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a kvantitativní polymerázovou řetězovou reakci hepatitidy B (PCR). U hepatitidy C to zahrnuje pozitivní testy na protilátky proti hepatitidě C a kvantitativní PCR na hepatitidu C. Pacienti užívající antivirovou léčbu související s hepatitidou během 6 měsíců před první studijní dávkou budou rovněž vyloučeni.
    10. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
    11. Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a trvalé zvýšení CPK (>2,5 x ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
    12. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebné nebo následné postupy.
    13. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii.