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Tratamiento adyuvante con nivolumab en melanoma de alto riesgo en estadio II (IIA, IIB, IIC) (NivoMela)

22 de mayo de 2024 actualizado por: Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, University Hospital, Essen

Tratamiento adyuvante con nivolumab en melanoma de alto riesgo en estadio II: un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con estratificación de riesgo basada en biomarcadores

Los pacientes en etapa II con tratamiento quirúrgico primario de cuMM a menudo corren el riesgo de recurrencia de su enfermedad. Este riesgo puede reducirse mediante un tratamiento sistémico adyuvante. Debido a las toxicidades de las terapias adyuvantes, el objetivo es identificar pacientes con alto riesgo de recaída y administrar tratamiento adyuvante solo a estos pacientes. Por lo tanto, se debe encontrar un equilibrio óptimo entre el tratamiento insuficiente y el sobretratamiento.

Para definir a estos pacientes se utilizará una prueba de biomarcadores pronósticos además de la estadificación AJCC convencional. La estadificación del AJCC tiene en cuenta varios factores pronósticos. Sin embargo, para subdividir a los pacientes con melanoma en etapa II en riesgo bajo o alto de recaída, se necesitan métodos adicionales.

Este ensayo clínico evaluará si el tratamiento adyuvante con nivolumab mejorará la supervivencia libre de recaídas (SLR) en pacientes con melanoma de alto riesgo en estadio II en comparación con la observación únicamente. El enfoque aleatorio de este ensayo ofrece el método más objetivo con la menor influencia de sesgo. Dado que los pacientes con melanoma en estadio II generalmente no reciben tratamiento adyuvante, ningún paciente recibirá un tratamiento insuficiente en caso de aleatorización en el brazo de observación.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El ensayo NivoMela es un ensayo de fase III aleatorizado, controlado, prospectivo, multicéntrico, nacional, con estratificación de riesgo basada en biomarcadores.

Los pacientes con melanoma en etapa II que se hayan sometido a una cirugía del melanoma maligno serán evaluados utilizando la puntuación GEP de MelaGenix para identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída. Se espera que el 61% de los pacientes seleccionados pertenezcan a este grupo.

Pacientes con una puntuación de riesgo > 0,0 (HR 1,48, 1,11-1,98) correspondientes a alto riesgo de recaída serán aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir nivolumab como tratamiento adyuvante (brazo A) o solo observación (brazo B).

Los factores de estratificación para la aleatorización son:

  1. Estadio tumoral: IIA frente a IIB frente a IIC
  2. Género: femenino versus masculino
  3. Sitio del tumor primario: extremidades versus tronco versus cabeza y cuello

Todos los pacientes examinados con una puntuación de riesgo de ≤ 0,0 que no son elegibles para la aleatorización serán seguidos para RFS, DMFS y OS durante al menos 5 años de acuerdo con las pautas de seguimiento alemanas (Brazo C).

Se investigarán varios factores que potencialmente podrían predecir la respuesta clínica y la incidencia de eventos adversos al tratamiento con nivolumab en muestras de sangre periférica y tumor tomadas al inicio del estudio. Los datos de estas investigaciones se evaluarán en busca de asociaciones con eficacia clínica (p. ej., ORR, PFS, OS) y seguridad/toxicidad (AE). Las muestras también pueden usarse para análisis exploratorios para evaluar biomarcadores asociados con melanoma y/o con tratamiento de inmunoterapia.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

374

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Augsburg, Alemania, 86179
        • Universitätsklinikum Augsburg, Campus Süd
      • Bochum, Alemania, 44791
        • St. Josef-Hospital - Dermatologische Studienambulanz
      • Dortmund, Alemania, 44137
        • Klinikum Dortmund gGmbH - Dermatologie
      • Dresden, Alemania, 01307
        • Universitätsklinik Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden - Klinik und Poliklinik für Dermatologie
      • Erfurt, Alemania, 99089
        • HELIOS Klinikum Erfurt
      • Essen, Alemania, 45122
        • University Hospital Essen, Department of Dermatology, Skin Cancer Center
      • Freiburg, Alemania, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Dermatologie und Venerologie
      • Gießen, Alemania, 35392
        • Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH - Klinik für Dermatologie und Allergologie
      • Hamburg, Alemania, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf - Hauttumorzentrum
      • Kiel, Alemania, 24105
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel - Dermatologie
      • Leipzig, Alemania, 04103
        • Universitätsklinikum Leipzig - Klinik u. Poliklinik f. Dermatologie, Venerologie u. Allergologie
      • Mannheim, Alemania, 68167
        • Universitätsklinikum Mannheim - Klinik f. Dermatologie, Venerologie u. Allergologie
      • München, Alemania, 80337
        • Klinikum der Universität München - Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
      • Münster, Alemania, 48149
        • Universitätsklinikum Münster - Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZID)
      • Münster, Alemania, 48157
        • Fachklinik Hornheide - Internistische Onkologie
      • Nürnberg, Alemania, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord - Hautklinik
      • Quedlinburg, Alemania, 06484
        • Harzklinikum Dorothea Christiane Erxleben - Klinik für Dermatologie & Allergologie
      • Tübingen, Alemania, 72076
        • Universitätsklinikum Tübingen - Dermatoonkologie
    • Bayern
      • Würzburg, Bayern, Alemania, 97080
        • Universitätsklinikum Würzburg - Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
    • Mecklenburg-Vorpommern
      • Rostock, Mecklenburg-Vorpommern, Alemania, 18057
        • Universitätsmedizin Rostock -Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma en etapa II (AJCCv8) que surge de un sitio cutáneo primario después de la terapia quirúrgica
  2. Biopsia de ganglio centinela (GC) sin detección de depósitos de melanoma
  3. Aleatorización a más tardar 12 semanas después del procedimiento SNB
  4. Se debe proporcionar tejido tumoral del tumor primario para los análisis de biomarcadores. Para ser aleatorizado, un sujeto debe clasificarse mediante el análisis de riesgo de MelaGenix.
  5. Hombres y mujeres de 18 a 80 años
  6. Consentimiento informado por escrito firmado
  7. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
  8. Esperanza de vida mínima de cinco años excluyendo su diagnóstico de melanoma
  9. Estado funcional ECOG de 0-1

  10. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

    • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5xUL
    • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

  11. Prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) para mujeres en edad fértil (WOCBP) dentro de las 72 horas anteriores al registro.

    Se considerará que las mujeres están en edad fértil a menos que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral), o que sean posmenopáusicas durante al menos 24 meses o tengan amenorrea durante > 12 meses y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH). ≥ 40 UI/L.

  12. Los pacientes WOCBP y varones con parejas en edad fértil deben aceptar usar siempre un método anticonceptivo altamente eficaz según CTFG durante el curso de este estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (solo en el Grupo A).

Criterio de exclusión:

  1. Antecedentes de melanoma uveal o mucoso primario
  2. Sin acceso a suficiente tejido tumoral del tumor primario
  3. Procedimiento SNB > 12 semanas antes de la aleatorización
  4. Neoplasia maligna activa previa en los 3 años anteriores, excepto cánceres localmente curables que aparentemente hayan sido curados, como: cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. Excepción: Participantes con antecedentes de melanoma primario cutáneo/acral no ulcerado
  5. Terapia previa o planificada con anticuerpos Interferon alfa, CTLA4 o PD-1/PD L1
  6. Uso de cualquier producto en investigación o no registrado (medicamento o vacuna) que no sea el tratamiento del estudio
  7. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio
  8. Cualquier terapia inmunosupresora administrada en los últimos 30 días
  9. Trastornos psiquiátricos o adictivos activos que pueden comprometer su capacidad para dar su consentimiento informado o para cumplir con los procedimientos del ensayo
  10. Inmunodeficiencias activas o enfermedad autoinmune significativa
  11. Enfermedad cardíaca, gastrointestinal, hepática o pulmonar grave que reduciría la esperanza de vida a menos de cinco años.
  12. Enfermedad intercurrente grave, que requiere hospitalización.
  13. Otras enfermedades graves, por ejemplo, infecciones graves que requieren antibióticos o trastornos hemorrágicos
  14. Se sabe que el paciente es positivo para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) u otras infecciones crónicas activas (VHB, VHC) o tiene otra condición inmunosupresora o inmunodeficiente confirmada o sospechada
  15. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
  16. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
  17. Participación en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores al registro
  18. Para pacientes mujeres: Embarazo o lactancia
  19. Para WOCBP y pacientes masculinos con parejas en edad fértil: negativa o incapacidad para usar medios anticonceptivos efectivos
  20. Falta de disponibilidad para evaluaciones de seguimiento clínico
  21. Incapacidad legal o capacidad legal limitada

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Nivolumab (Brazo A)

Pacientes con una puntuación de riesgo de > 0,0 correspondiente a un alto riesgo de recaída (aleatorizados):

Nivolumab se aplicará en una dosis fija de 480 mg en infusión intravenosa de 60 minutos cada 4 semanas durante 12 dosis durante 1 año. Posteriormente, estos pacientes recibirán un intenso seguimiento clínico de acuerdo con las directrices de seguimiento alemanas.
Droga: Nivolumab
Dosis fija de 480 mg de nivolumab administrada como infusión intravenosa de 60 minutos cada 4 semanas durante 12 dosis durante 1 año
Otros nombres:
  • Opdivo
Sin intervención: Observación, Alto Riesgo (Brazo B)

Pacientes con una puntuación de riesgo de > 0,0 correspondiente a un alto riesgo de recaída (aleatorizados):

Grupo de control (solo observación). Estos pacientes recibirán un seguimiento clínico intenso, pero ningún tratamiento específico adicional de acuerdo con las directrices de seguimiento alemanas.
Sin intervención: Observación, bajo riesgo (Brazo C)

Pacientes con una puntuación de riesgo de ≤ 0,0 correspondiente a un riesgo bajo de recaída que no son elegibles para la aleatorización:

Estos pacientes recibirán un seguimiento clínico intenso, pero ningún tratamiento específico adicional de acuerdo con las directrices de seguimiento alemanas. Documentación del resultado clínico de estos pacientes.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasas de supervivencia libre de recaídas (RFS)
Periodo de tiempo: 5 años

Determinación de la eficacia de nivolumab en una población de pacientes con melanoma en estadio II enriquecidos con biomarcadores y de alto riesgo en comparación con el control que recibió observación solo en una aleatorización 2 (Brazo A=nivolumab): 1 (Brazo B=observación), medida por Recaída -Tasas de Supervivencia Libre (RFS) a 36 y 60 meses.

RFS se define como el tiempo desde la fecha de registro hasta la fecha de progresión tumoral documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero en todos los pacientes evaluados con el perfil de expresión génica (GEP) de MelaGenix.
5 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasas de supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS)
Periodo de tiempo: 5 años
Tasas DMFS a 36 y 60 meses
5 años
Tasas de supervivencia específica del melanoma (MSS)
Periodo de tiempo: 5 años
Tarifas MSS a 36 y 60 meses
5 años
Tasas de supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 5 años
Tasas de SG a 36 y 60 meses
5 años
Eventos adversos ≥ Grado 3 según criterios CTCAE Versión 5.0 (Seguridad/Toxicidad)
Periodo de tiempo: Grupo A: hasta 100 días después de la interrupción de la dosificación del producto en investigación; Brazo B: Hasta 1 año después del consentimiento por escrito del paciente
Todos los eventos adversos ≥ Grado 3 según los criterios CTCAE Versión 5.0, que definitivamente, probablemente o posiblemente estén relacionados con la administración del agente en investigación
Grupo A: hasta 100 días después de la interrupción de la dosificación del producto en investigación; Brazo B: Hasta 1 año después del consentimiento por escrito del paciente
Utilidad clínica/impacto en la decisión de la puntuación del perfil de expresión génica (GEP) de MelaGenix en la estratificación de pacientes para terapia adyuvante
Periodo de tiempo: 5 años

Pacientes con una puntuación de riesgo > 0,0 (HR 1,48, 1,11-1,98) será clasificado como de alto riesgo de recaída. Se espera que el 61% de los pacientes seleccionados pertenezcan a este grupo.

Los pacientes con una puntuación de riesgo de ≤ 0,0 se clasificarán como de bajo riesgo de recaída.
5 años

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Intervalo libre de tratamiento (TFI)
Periodo de tiempo: 5 años
Intervalo libre de tratamiento (TFI) definido como el tiempo desde el registro/aleatorización hasta el inicio de la terapia sistémica posterior o la última fecha conocida de vida (para aquellos que nunca recibieron terapia contra el cáncer posterior).
5 años
Carga mutacional tumoral (TMB)
Periodo de tiempo: 5 años
5 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University Hospital, Essen

Investigadores

  • Investigador principal: Dirk Schadendorf, Prof. Dr., University Hospital, Essen

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de julio de 2020

Finalización primaria (Estimado)

1 de septiembre de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

1 de enero de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de marzo de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de marzo de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

16 de marzo de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de mayo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de mayo de 2024

Última verificación

1 de mayo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CA209-7DL

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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