Prueba de la combinación de belinostat y SGI-110 (guadecitabina) o ASTX727 para el tratamiento del condrosarcoma convencional irresecable y metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener condrosarcoma convencional (CS) comprobado por biopsia, que es:

  • Ya sea metastásico o localmente avanzado e irresecable, y
  • Medible al ingreso al estudio según los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), y
  • Se puede realizar una biopsia con orientación por imágenes sin ningún riesgo o un riesgo aceptable para el paciente, según lo definido por las pautas institucionales para biopsias relacionadas con la investigación o la evaluación del investigador tratante

  • Además, se deben cumplir los siguientes criterios:

    • Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según los criterios RECIST versión 1.1 que no haya sido irradiada previamente
    • Los pacientes que tienen evidencia histológica de condrosarcoma de grado 1 solo deben ser sintomáticos de su enfermedad según la opinión del investigador tratante o demostrar evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Nota: La revisión patológica y la confirmación del diagnóstico se realizarán en el lugar donde se inscriba al paciente en este estudio.
• Los pacientes pueden haber sido tratados con cualquier cantidad de terapias sistémicas previas. Debido a que no existen tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para esta enfermedad, los pacientes que no hayan recibido una terapia sistémica previa también son elegibles. Sin embargo, la enfermedad debe considerarse quirúrgicamente irresecable.
• Edad >= 18 años. El condrosarcoma rara vez se encuentra en niños y adolescentes.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mm^3
• Hemoglobina 8 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2 x ULN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 45 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión, si los pacientes han estado clínicamente asintomáticos y si los pacientes no han recibido corticosteroides sistémicos durante al menos 28 días. Los pacientes con metástasis cerebrales que no cumplan con estos criterios no son elegibles

• Los pacientes deben estar libres de enfermedades malignas invasivas previas durante > 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino.

  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, los pacientes no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para ese cáncer.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se desconocen los efectos de belinostat y SGI-110 (guadecitabina) o ASTX727 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, y porque se sabe que el inhibidor de la ADN metiltransferasa decitabina, el metabolito activo de SGI-110 (guadecitabina) y un componente de ASTX727, es teratogénico, y porque belinostat puede causar teratogenicidad y/o letalidad embriofetal en virtud de dirigidas a células en división activa, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después del último dosis de los fármacos del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de belinostat y SGI-110 (guadecitabina) o ASTX727
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con condrosarcoma desdiferenciado, mesenquimatoso o de células claras no son elegibles

• Los pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos (EA) (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) debido a una terapia anticancerígena previa no están permitidos, con la excepción de alopecia y endocrinopatías de tratamientos previos basados ​​en inmunoterapia que están bien controlados. con reemplazo hormonal. Además, deben transcurrir los siguientes períodos de tiempo entre la última dosis del tratamiento anticancerígeno previo y el inicio del tratamiento del estudio en este protocolo:

  • Quimioterapia citotóxica o biológica, incluida inmunoterapia: 28 días
  • Fármaco dirigido de molécula pequeña: 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto. Si 5 vidas medias son más cortas que 21 días, se aplican 21 días.
  • Radiación: 28 días, excepto para la radiación paliativa, para la cual se aplican 14 días
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o sensibilidad atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a SGI-110 (guadecitabina), su metabolito activo decitabina, ASTX727 o belinostat
• No se permite el uso crónico de medicamentos o sustancias que sean inhibidores fuertes de UGT1A1. Los pacientes deben cambiar a medicamentos alternativos de 7 a 14 días antes del tratamiento con belinostat. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con cualquier polimorfismo UGT1A1 conocido, heterocigoto u homocigoto, asociado con función reducida (UGT1A1*6, UGT1A1*28 o UGT1A1*60)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque SGI-110 (guadecitabina) es un derivado de la decitabina, y ASTX727 contiene el agente decitabina, que tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos, y porque el belinostat puede causar teratogenicidad y/o letalidad embriofetal. en virtud de dirigirse a las células que se dividen activamente. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con SGI-110 (guadecitabina), ASTX727 y belinostat, se debe interrumpir la lactancia.

• Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior) en el electrocardiograma (ECG) de detección previo al inicio del tratamiento del estudio. Si el QTc inicial en el ECG de detección es >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior):

  • Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio, y
  • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar un intervalo QTc < 450 ms