IMP4297 en combinación con temozolomida en pacientes con tumores sólidos avanzados y cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe participar voluntariamente en este estudio clínico y estar dispuesto y ser capaz de proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Edad ≥ 18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF), hombres o mujeres

3. Poblacion de pacientes:

   1. En la Parte I: el paciente debe tener un tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente que sea refractario al tratamiento estándar o para el cual no exista un tratamiento estándar, incluidos, entre otros, cáncer de mama triple negativo (TNBC), SCLC, cáncer de ovario (OC) y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC).
   2. En la Parte II: Los pacientes deben ser ES-SCLC confirmados histológica o citológicamente con progresión de la enfermedad después de uno y solo un curso de 1 L de terapia estándar basada en platino. La terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 es aceptable siempre que sea parte del tratamiento de 1L. Incluyendo pacientes sensibles al platino y resistentes al platino. Sensible al platino se define como el intervalo libre de recaídas que supera los 90 días después de completar el tratamiento con dobletes de platino; El resistente al platino representa las recaídas de la enfermedad dentro de los 90 días posteriores a la finalización del tratamiento durante un intervalo sin quimioterapia (CFI).
   3. En la Parte I: Los pacientes tienen un estado funcional ECOG de 0 a 1.
   4. En la Parte II: Los pacientes tienen un estado funcional ECOG de 0 a 2.
   5. Los pacientes tienen una esperanza de vida de ≥12 semanas.
   6. En la Parte II: los pacientes tienen al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1, incluida una lesión previamente irradiada si ha progresado desde la radioterapia, que se puede medir con precisión al inicio y que es adecuada para mediciones repetidas precisas
4. Los pacientes tienen una función orgánica adecuada, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (no han recibido transfusión de sangre, infusión de aféresis, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y otro soporte médico relevante dentro de los 28 días anteriores a la administración de los IP).

5. Las pacientes femeninas deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios antes de poder participar en el estudio:

   • Mujeres que no tienen capacidad para procrear (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas que se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral.
   • Posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥1 año).
   • Para aquellos con potencial de embarazo, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los PI), no deben estar en período de lactancia y estar dispuestas a tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el período de estudio. desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después de la última dosis de los PI.
6. Los pacientes masculinos son elegibles para participar en el estudio si se han sometido a una vasectomía o aceptan usar métodos anticonceptivos efectivos desde el ingreso al estudio hasta 6 meses después de la última dosis de los PI.

Criterio de exclusión:

1. Deben excluirse los pacientes con tumor primario en el sistema nervioso central (SNC) y metástasis del SNC central activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no requieran corticosteroides 14 días antes de la dosificación con IP.

2. Pacientes con infecciones graves agudas y crónicas, que incluyen:

   • Pacientes con una infección aguda no controlada, o una infección activa que requiera tratamiento sistémico, o pacientes que hayan recibido antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de los IP; Se permite el uso profiláctico del tratamiento con antibióticos sistémicos para la infección del tracto superior siempre que no se infrinja el requisito de la Sección 6.5 Terapia concomitante.
   • Los pacientes que tienen un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida o prueba de VIH positiva deben someterse a una prueba de células T CD4+ durante el período de selección. Los pacientes con recuentos de células T CD4+ < 350 células/uL no son elegibles para la inscripción. Los pacientes con un estado de infección por el VIH desconocido que no deseen someterse a la prueba del VIH no deben participar en el estudio;
   • Pacientes que tienen hepatitis B o C activa conocida. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes con antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV) resultados positivos durante la prueba de detección deben someterse a más pruebas para detectar el virus de la hepatitis B (HBV). ) Título de ADN (excluidos los pacientes con un título de ADN de más de 2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL) y ARN del VHC (excluidos los pacientes con una concentración de ARN del VHC que excede el límite inferior de detección del ensayo) para excluir la hepatitis activa Infección por hepatitis B o C que requiere tratamiento. Portadores del virus de la hepatitis B, pacientes con infección estable por hepatitis B después del tratamiento farmacológico (título de ADN que no supere las 2500 copias [cps]/mL o 500 UI/mL) y pacientes infectados con hepatitis C que recibieron tratamiento y lograron una respuesta virológica sostenida durante al menos 12 semanas se puede inscribir.
   • Nota: Si el límite inferior de detección del ensayo de ADN del VHB en los centros de estudio es superior a 2500 copias [cps]/ml o 500 UI/ml, los pacientes del centro de estudio con un ensayo de ADN del VHB tienen un resultado inferior al límite de detección inferior. del ensayo se puede inscribir.
   • Tuberculosis activa
3. Pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de PARP.
4. Pacientes que hayan recibido inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 antes de la primera dosis de IP (el paciente puede inscribirse si el período de elución antes de la primera dosis de IP es ≥5 vidas medias), o pacientes que necesitan continuar recibiendo estos medicamentos durante el período de estudio.
5. Pacientes que hayan recibido una vacuna con virus vivo dentro de los 28 días del inicio planificado del estudio.
6. Pacientes que hayan participado en un estudio de un agente en investigación y hayan recibido la terapia del estudio o hayan usado un dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de tratamiento.
7. Los pacientes no se han recuperado (es decir, a ≤Grado 1 o al valor inicial, según lo evaluado por NCI-CTCAE v5.0) de los AA inducidos por la terapia citotóxica, excepto por la alopecia.
8. Pacientes que hayan recibido quimioterapia contra el cáncer, terapia endocrina, terapias herbales/alternativas (incluidas las hierbas chinas o la medicina china o la medicina china patentada) u otro tratamiento sistémico contra el cáncer (excepto anticuerpos contra el cáncer) dentro de las 5 vidas medias o 14 días, lo que sea más largo antes de la primera dosis de los IP. Pacientes que hayan recibido anticuerpos contra el cáncer en los 28 días anteriores a la primera dosis de los IP.
9. Pacientes que hayan sido sometidos a una cirugía mayor en los 28 días anteriores al tratamiento del estudio, o hayan recibido una radioterapia radical, o hayan recibido una radioterapia paliativa en los 14 días anteriores al tratamiento del estudio, o hayan utilizado un fármaco radiactivo (estroncio, samario, etc.) .) dentro de los 56 días anteriores al tratamiento del estudio.
10. En la Parte II del estudio, se excluirán los pacientes que tengan otras neoplasias malignas en los 2 años anteriores a la primera dosis de los IP. a excepción de los tumores malignos curables localmente tratados radicalmente, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer superficial de vejiga o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
11. Pacientes con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Póngase en contacto con el monitor médico si necesita más información o aclaraciones.
12. Pacientes con antecedentes de convulsiones.
13. Pacientes con un diagnóstico previamente documentado de síndrome mielodisplásico (SMD).
14. Pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares importantes (como insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, fibrilación auricular, arritmia); pacientes que tienen infarto agudo de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IP; pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación ≥ New York Heart Association [NYHA] Clase II); pacientes que tienen arritmia severa que requiere medicación (incluyendo prolongación del intervalo QT [QTc] corregido por la fórmula de Fridericia [QTcF] de más de 480 mseg, instalación de marcapasos y diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito).
15. Pacientes que no pueden tragar cápsulas. Los pacientes tienen enfermedades gastrointestinales que pueden afectar la absorción del medicamento oral IMP4297 y temozolomida.
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida a IMP4297, temozolomida o cualquiera de los excipientes de los productos.
17. Pacientes que han recibido un trasplante, incluidos los pacientes con trasplante alogénico de médula ósea anterior.
18. Pacientes que se sabe que tienen antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.
19. El investigador cree que la enfermedad subyacente del paciente puede poner al paciente en riesgo en la administración IP o puede afectar la evaluación de eventos de toxicidad o EA.