CBL0137 para el tratamiento de tumores sólidos en recaída o refractarios, incluidos los tumores del SNC y el linfoma

Criterios de inclusión:

• Partes A y B1: los pacientes deben tener >= 12 meses y =< 21 años de edad al momento de la inscripción en el estudio
• Parte B2 (osteosarcoma recidivante/refractario): los pacientes deben tener >= 12 meses y =< 30 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el momento del diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores difusos intrínsecos del tronco encefálico o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta-humano. gonadotropina coriónica (HCG)

  • Parte A: Los pacientes con tumores sólidos o linfoma en recaída o refractarios, incluidos los pacientes con tumores del SNC o metástasis conocidas del SNC (incluidos los no tratados o progresivos) son elegibles
  • Parte B1: pacientes con DIPG progresivo o recurrente (diagnosticado por biopsia o características de imágenes) y otros gliomas difusos de la línea media con mutación H3 K27M tratados previamente con radioterapia
  • Parte B2: Pacientes con osteosarcoma recidivante o refractario
• Parte A: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Parte B1 y B2: los pacientes deben tener una enfermedad medible
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Easter Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años. Los pacientes deben tener una puntuación de Karnofsky o Lansky >= 50%

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores

    • Pacientes con tumores sólidos: >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides. Los pacientes con tumores del SNC que reciben corticosteroides deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 30 días
  • Terapia celular: >= 42 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia [XRT]/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, metayodobencilguanidina I-131 [131I MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a CBL0137

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/uL (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario)
  • Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables por toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

  • Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción) (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción a menos que se indique lo contrario)
  • Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables por toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una prueba de creatinina basada en la edad/sexo de la siguiente manera (realizada dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario):

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino); 1 (mujer)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)

• Pacientes con tumores sólidos:

  • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada o total) = < 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario)

• Pacientes con tumores sólidos:

  • Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L. A los fines de este estudio, el ULN para SGPT es de 45 U/L (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• Fracción de acortamiento de >= 27% por ecocardiograma (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción a menos que se indique lo contrario)
• Fracción de eyección de >= 50 % por estudio de radionúclidos controlado (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• QT corregido (QTC) < 480 mseg (realizado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción a menos que se indique lo contrario)
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas sin el uso de agentes anticonvulsivos inductores de enzimas. Bien controlado se define por ningún aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible
• Los pacientes dieron su consentimiento para recibir un catéter venoso central antes de la administración de CBL0137. Se requiere una vía central para la administración de CBL0137

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles (excepto los pacientes con leucemia que reciben hidroxiurea, que pueden continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo)
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que reciben medicamentos que son inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4, CYP2B6 (p. ej., carbamazepina) y CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina, tabaquismo) no son elegibles. Estos agentes se deben evitar durante los 7 días previos al inicio de CBL0137 y durante la duración de la terapia del protocolo. Los sustratos sensibles de CYP2D6 (p. ej., atomoxetina, desipramina, dextrometorfano, eliglustat, nebivolol, nortriptilina, perfenazina, tolterodina, R-venlafaxina) también deben evitarse durante la duración del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QTc no son elegibles. Se deben evitar los fármacos que prolongan el intervalo QTc durante los 7 días previos al inicio de CBL0137 y durante la duración del tratamiento del protocolo.
• Se excluyen los pacientes con enfermedad vascular periférica conocida.
• Los pacientes con antecedentes de trastorno protrombótico no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.