CBL0137 zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren und Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Teile A und B1: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >= 12 Monate und =< 21 Jahre alt sein
• Teil B2 (rezidiviertes/refraktäres Osteosarkom): Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung >= 12 Monate und =< 30 Jahre alt sein

• Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen, außer bei Patienten mit diffusen intrinsischen Hirnstammtumoren oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serumtumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta-Human Choriongonadotropin (HCG)

  • Teil A: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen, einschließlich Patienten mit ZNS-Tumoren oder bekannten ZNS-Metastasen (einschließlich unbehandelter oder fortschreitender) sind teilnahmeberechtigt
  • Teil B1: Patienten mit progressivem oder rezidivierendem DIPG (diagnostiziert durch Biopsie oder bildgebende Merkmale) und anderen diffusen Mittelliniengliomen mit H3-K27M-Mutation, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden
  • Teil B2: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Osteosarkom
• Teil A: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder eine auswertbare Erkrankung haben
• Teil B1 und B2: Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den ECOG-Scores (Easter Cooperative Oncology Group) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten = < 16 Jahre. Patienten müssen einen Karnofsky- oder Lansky-Score von >= 50 % haben

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind

    • Patienten mit soliden Tumoren: >= 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. nicht verbunden mit verringerter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC]): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein. Patienten mit ZNS-Tumoren, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede beliebige Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 30 Tage
  • Zelltherapie: >= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie [XRT]/externe Bestrahlung inkl. Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, I-131-Metajodbenzylguanidin [131I-MIBG]): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Die Patienten dürfen CBL0137 zuvor nicht ausgesetzt gewesen sein

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL (innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt, sofern nicht anders angegeben)
  • Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind). Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

  • Thrombozytenzahl >= 100.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung) (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, sofern nicht anders angegeben)
  • Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind). Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben):

  • Alter: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)
  • 1 bis < 2 Jahre: 0,6 (männlich); 0,6 (weiblich)
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich); 0,8 (weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich); 1 (weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich); 1.2 (weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich); 1.4 (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)

• Patienten mit soliden Tumoren:

  • Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem oder gesamt) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme, sofern nicht anders angegeben)

• Patienten mit soliden Tumoren:

  • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme, sofern nicht anders angegeben)
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % durch Echokardiogramm (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme, sofern nicht anders angegeben)
• Ejektionsfraktion von >= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung, sofern nicht anders angegeben)
• Korrigierte QT (QTC) < 480 ms (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt, sofern nicht anders angegeben)
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle ohne die Verwendung von enzyminduzierenden Antikonvulsiva gut unter Kontrolle sind. Gut kontrolliert ist definiert als kein Anstieg der Anfallshäufigkeit in den letzten 7 Tagen
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =< Grad 2 sein, mit Ausnahme eines verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig
• Die Patienten haben zugestimmt, vor der Verabreichung von CBL0137 einen zentralen Venenkatheter zu erhalten. Für die Verwaltung von CBL0137 ist eine zentrale Leitung erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet (außer Leukämiepatienten, die Hydroxyharnstoff erhalten, das bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann).
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die Medikamente erhalten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Carbamazepin) und CYP1A2 (z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin, Rauchen) sind, sind nicht geeignet. Diese Mittel sind 7 Tage vor Beginn von CBL0137 und für die Dauer der Protokolltherapie zu vermeiden. Empfindliche Substrate von CYP2D6 (z. B. Atomoxetin, Desipramin, Dextromethorphan, Eliglustat, Nebivolol, Nortriptylin, Perphenazin, Tolterodin, R-Venlafaxin) sollten während der Dauerprotokolltherapie ebenfalls vermieden werden
• Patienten, die QTc-verlängernde Medikamente erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. QTc-verlängernde Medikamente sind für 7 Tage vor Beginn von CBL0137 und für die Dauer der Protokolltherapie zu vermeiden
• Patienten mit bekannter peripherer Gefäßerkrankung sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von prothrombotischen Störungen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt