CBL0137 para o tratamento de tumores sólidos recidivantes ou refratários, incluindo tumores do SNC e linfoma

Critério de inclusão:

• Partes A e B1: Os pacientes devem ter >= 12 meses e =< 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• Parte B2 (osteossarcoma recidivado/refratário): Os pacientes devem ter >= 12 meses e =< 30 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva, exceto em pacientes com tumores intrínsecos difusos do tronco cerebral ou pacientes com tumores pineais e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta-humana gonadotrofina coriônica (HCG)

  • Parte A: Pacientes com tumores sólidos recidivantes ou refratários ou linfoma, incluindo pacientes com tumores do SNC ou metástases do SNC conhecidas (incluindo não tratadas ou progressivas) são elegíveis
  • Parte B1: Pacientes com DIPG progressivo ou recorrente (diagnosticado por biópsia ou características de imagem) e outros gliomas difusos de linha média H3 K27M mutantes previamente tratados com radioterapia
  • Parte B2: Pacientes com osteossarcoma recidivante ou refratário
• Parte A: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Parte B1 e B2: Os pacientes devem ter doença mensurável
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Easter Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade. Os pacientes devem ter uma pontuação de Karnofsky ou Lansky >= 50%

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores

    • Pacientes com tumores sólidos: >= 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteróide. Pacientes com tumores do SNC recebendo corticosteroides devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteroide por pelo menos 7 dias antes da inscrição
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 30 dias
  • Terapia celular: >= 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia [XRT]/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, metaiodobenzilguanidina I-131 [131I MIBG]): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao CBL0137

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

  • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL (realizada até 7 dias antes da inscrição, salvo indicação em contrário)
  • Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam às contagens sanguíneas (podem receber transfusões, desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas). Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

  • Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição) (realizada até 7 dias antes da inscrição, a menos que indicado de outra forma)
  • Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam às contagens sanguíneas (podem receber transfusões, desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas). Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina com base na idade/sexo da seguinte forma (realizada até 7 dias antes da inscrição, salvo indicação em contrário):

  • Idade: Creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino); 1 (feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)

• Pacientes com tumores sólidos:

  • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado ou total) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (realizado até 7 dias antes da inscrição, salvo indicação em contrário)

• Pacientes com tumores sólidos:

  • Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L. Para os fins deste estudo, o ULN para SGPT é de 45 U/L (realizado até 7 dias antes da inscrição, salvo indicação em contrário)
• Fração de encurtamento de >= 27% por ecocardiograma (realizado até 7 dias antes da inscrição, a menos que indicado de outra forma)
• Fração de ejeção de >= 50% por estudo de radionuclídeo fechado (realizado até 7 dias antes da inscrição, a menos que indicado de outra forma)
• QT corrigido (QTC) < 480 mseg (realizado até 7 dias antes da inscrição, salvo indicação em contrário)
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas sem o uso de agentes anticonvulsivantes indutores de enzimas. Bem controlado é definido por nenhum aumento na frequência de convulsões nos últimos 7 dias
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v]5) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível
• Os pacientes consentiram em receber um cateter venoso central antes da administração de CBL0137. É necessária uma linha central para a administração de CBL0137

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira clinicamente aceita ou método contraceptivo (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis (exceto pacientes com leucemia recebendo hidroxiureia, que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia de protocolo)
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes que estão recebendo medicamentos que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4, CYP2B6 (por exemplo, carbamazepina) e CYP1A2 (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina, tabagismo) não são elegíveis. Esses agentes devem ser evitados por 7 dias antes do início do CBL0137 e durante a terapia do protocolo. Substratos sensíveis do CYP2D6 (por exemplo, atomoxetina, desipramina, dextrometorfano, eliglustat, nebivolol, nortriptilina, perfenazina, tolterodina, R-venlafaxina) também devem ser evitados durante a terapia do protocolo de duração
• Os pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QTc não são elegíveis. Drogas que prolongam o intervalo QTc devem ser evitadas por 7 dias antes do início do CBL0137 e durante a terapia do protocolo
• Pacientes com doença vascular periférica conhecida são excluídos
• Pacientes com histórico de distúrbio pró-trombótico não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis