Estrategia Adaptada para Enfermedades Residuales Mínimas (MIDAS)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, mayores de 18 años, menores de 66 años (< 66 años)
2. Se debe dar un consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

3. El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado que satisfaga el CRAB y enfermedad medible según lo definido por:

   1. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥ 10 % o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia Y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:

      • Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superior al ULN o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
      • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 μmol/l (> 2 mg/dl)
      • Anemia: hemoglobina > 2 g/dL por debajo del límite inferior normal o hemoglobina < 10 g/dL
      • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC
      • Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥ 60%
      • Involucrado: proporción de cadenas ligeras libres en suero no involucradas ≥ 100
      • Lesión focal superior 1 en estudios de resonancia magnética

   2. Enfermedad medible definida por lo siguiente:

      • Componente M ≥ 5g/L, y/o componente M en orina ≥ 200 mg/24h y/o FLC en suero ≥ 100 mg/L
4. Sujetos recién diagnosticados elegibles para terapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre
5. Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % (puntuación ECOG del estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental ≤ 2)

6. El sujeto debe tener valores de laboratorio clínico previos al tratamiento que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección (las pruebas de laboratorio deben repetirse si se realizan más de 15 días antes de C1D1):

   1. Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL (≥ 5mmol/L). Se permite la transfusión previa de glóbulos rojos [RBC] o el uso de eritropoyetina humana recombinante;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 Giga/L (se permite el uso de GCSF);
   3. ASAT ≤ 3 x LSN;
   4. ALAT ≤ 3 x LSN;
   5. Bilirrubina total ≤ 3 x ULN (excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN);
   6. Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min/1,73 m²;
   7. Calcio sérico corregido ≤ 14 mg/dL (< 3,5 mmol/L); o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L);
   8. Recuento de plaquetas ≥ 50 Giga/L para sujetos en los que < 50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; de lo contrario, recuento de plaquetas > 50 Giga/L (no se permiten transfusiones para alcanzar este recuento mínimo de plaquetas).
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 10 a 14 días anteriores a la terapia y repetida dentro de las 24 horas antes de comenzar con el fármaco del estudio. Deben comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con 2 métodos aceptables de control de la natalidad (un método altamente efectivo y un método efectivo adicional) utilizados al mismo tiempo, comenzando al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento con lenalidomida y continuando durante al menos 30 días después de la última dosis de Lenalidomida, Iberdomida y 5 meses después de la última dosis de Isatuximab. Las mujeres también deben aceptar notificar el embarazo durante el estudio.
8. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón de látex durante la terapia y durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, incluidas lenalidomida e iberdomida, y 5 meses después de la última dosis de isatuximab, incluso si han tenido una vasectomía exitosa, si su pareja está en edad fértil. El paciente también debe abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos no deben haber sido tratados previamente con ninguna terapia sistémica para el mieloma múltiple. El tratamiento previo con corticosteroides o radioterapia no descalifica al sujeto (la dosis máxima de corticosteroides no debe exceder el equivalente a 160 mg de dexametasona en un período de 2 semanas). Deben haber transcurrido dos semanas desde la fecha del último tratamiento de radioterapia. La inscripción de sujetos que requieren radioterapia concurrente (que debe estar localizada en el tamaño de su campo) debe diferirse hasta que se complete la radioterapia y hayan transcurrido 2 semanas desde la última fecha de la terapia.
2. El sujeto tiene un diagnóstico de amiloidosis primaria, gammapatía monoclonal de significado indeterminado, mieloma múltiple latente o plasmacitoma solitario.
3. El sujeto tiene un diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström u otras afecciones en las que la proteína M IgM está presente en ausencia de infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
4. El sujeto ha tenido plasmaféresis dentro de los 14 días de C1D1.
5. El sujeto muestra signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple.
6. Infarto de miocardio dentro de los 4 meses previos a la inscripción de acuerdo con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
7. Hipertensión no controlada
8. Sujetos con antecedentes de asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o con asma no controlada de cualquier clasificación en el momento de la selección (tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).
9. Intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
10. El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (según el criterio de la OMS: ≥ 20% de células en sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas de más de 2 × 109/L) o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y piel cambios).
11. Cualquier condición médica no controlada y clínicamente significativa que, en opinión del investigador, expondría al paciente a un riesgo excesivo o podría interferir con el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
12. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Intolerancia conocida a la terapia con esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearilfumarato de odio, histidina (como base y sal de clorhidrato), clorhidrato de arginina, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes de la intervención del estudio que no son susceptibles de premedicación con esteroides y H2 bloqueadores o prohibiría un tratamiento posterior con estos agentes.
14. Antecedentes de alergia a alguno de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones
15. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio (firma de consentimiento informado) o no se habrá recuperado por completo de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio. La cifoplastia o la vertebroplastia no se consideran cirugía mayor.
16. Infección activa clínicamente relevante o condiciones médicas comórbidas graves
17. Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino, mama o próstata in situ sin enfermedad durante 5 años.
18. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando
19. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en el estudio
20. Diabetes mellitus no controlada
21. Infección por VIH conocida; Infección viral activa conocida por hepatitis A, B o C

22. Infección por VHB no controlada o activa: Pacientes con HBsAg y/o ADN del VHB positivo

    De nota:

    • El paciente puede ser elegible si anti-HBc IgG positivo (con o sin anti-HBs positivo) pero HBsAg y HBV DNA son negativos.
    • Si la terapia anti-VHB en relación con una infección anterior se inició antes del inicio de IMP, la terapia anti-VHB y la monitorización deben continuar durante todo el período de tratamiento del estudio.
    • Los pacientes con HBsAg negativo y ADN del VHB positivo observados durante el período de selección serán evaluados por un especialista para iniciar un tratamiento antiviral: se podría proponer el tratamiento del estudio si el ADN del VHB se vuelve negativo y aún se cumplen todos los demás criterios del estudio.

23. Infección VHC activa: ARN VHC positivo y anti-VHC negativo

    De nota:

    • Los pacientes con terapia antiviral para el VHC iniciada antes del inicio de IMP y anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles. La terapia antiviral para el VHC debe continuar durante todo el período de tratamiento hasta la seroconversión.
    • Los pacientes con anti-VHC positivo y ARN del VHC indetectable sin terapia antiviral para el VHC son elegibles.
24. Infección sistémica activa e infecciones graves que requieran tratamiento con administración parenteral de antibióticos.
25. Incidencia de enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales
26. Sujetos que no pueden o no quieren someterse a un tratamiento profiláctico antitrombótico
27. Persona bajo tutela, tutela o privada de libertad por decisión judicial o administrativa