Strategie přizpůsobená minimálním reziduálním nemocem (MIDAS)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší, mladší 66 let (< 66 let)
2. Dobrovolný písemný informovaný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

3. Subjekt musí mít zdokumentovaný mnohočetný myelom vyhovující CRAB a měřitelné onemocnění, jak je definováno:

   1. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu A jedna nebo více z následujících příhod definujících myelom:

      • Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než ULN nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
      • Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml/min nebo sérový kreatinin > 177 μmol/L (> 2 mg/dl)
      • Anémie: hemoglobin > 2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobin < 10 g/dl
      • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT
      • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
      • Zapojený: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥ 100
      • Superior 1 fokální léze ve studiích MRI

   2. Měřitelné onemocnění definované takto:

      • M-složka ≥ 5 g/l a/nebo M-složka moči ≥ 200 mg/24h a/nebo sérová FLC ≥ 100 mg/l
4. Nově diagnostikovaní jedinci způsobilí pro vysokodávkovou terapii a autologní transplantaci kmenových buněk
5. Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského ≥ 50 % (skóre ECOG stavu výkonnosti skupiny východní spolupracující onkologie ≤ 2)

6. Subjekt musí mít během screeningové fáze klinické laboratorní hodnoty před léčbou splňující následující kritéria (laboratorní testy by se měly opakovat, pokud byly provedeny více než 15 dní před C1D1):

   1. Hemoglobin ≥ 7,5 g/dl (≥ 5 mmol/L). Je povoleno předchozí použití transfuze červených krvinek [RBC] nebo rekombinantního lidského erytropoetinu;
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 giga/l (použití GCSF je povoleno);
   3. ASAT ≤ 3 x ULN;
   4. ALT ≤ 3 x ULN;
   5. Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN (kromě subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
   6. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m²;
   7. Korigovaný sérový vápník ≤ 14 mg/dl (< 3,5 mmol/l); nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l);
   8. Počet krevních destiček ≥ 50 Giga/l u subjektů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; jinak počet krevních destiček > 50 Giga/l (transfuze nejsou povoleny k dosažení tohoto minimálního počtu krevních destiček).
7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 10 až 14 dnů před terapií a opakovat jej během 24 hodin před zahájením studie. Musí se zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku nebo začít se 2 přijatelnými metodami antikoncepce (jedna vysoce účinná metoda a jedna další účinná metoda), které se používají ve stejnou dobu, počínaje nejméně 4 týdny před zahájením léčby lenalidomidem a pokračovat po dobu nejméně 30 dní po poslední dávce lenalidomidu, iberdomidu a 5 měsíců po poslední dávce isatuximabu. Ženy musí také souhlasit s oznámením těhotenství během studie.
8. Muži musí souhlasit s tím, že nezplodí dítě, a souhlasit s používáním latexového kondomu během léčby a během přerušení dávkování a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku včetně Lenalidomidu a Iberdomidu a 5 měsíců po poslední dávce isatuximabu, i když mají úspěšnou vasektomii, pokud je jejich partnerka v plodném věku. Pacient se také musí v tomto období zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty nesměly být dříve léčeny žádnou systémovou terapií mnohočetného myelomu. Předchozí léčba kortikosteroidy nebo radiační terapií nediskvalifikuje pacienta (maximální dávka kortikosteroidů by neměla překročit ekvivalent 160 mg dexamethasonu za 2 týdny). Od data poslední radioterapie musí uplynout dva týdny. Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii (která musí být lokalizována ve velikosti pole), by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 2 týdny od posledního data terapie.
2. Subjekt má diagnózu primární amyloidózy, monoklonální gamapatie neurčeného významu, doutnající mnohočetný myelom nebo solitární plazmocytom.
3. Subjekt má diagnózu Waldenströmovy makroglobulinémie nebo jiné stavy, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi.
4. Subjekt měl plazmaferézu do 14 dnů od C1D1.
5. Subjekt vykazuje klinické příznaky meningeálního postižení mnohočetného myelomu.
6. Infarkt myokardu během 4 měsíců před zařazením do studie podle NYHA třídy III nebo IV srdeční selhání, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému
7. Nekontrolovaná hypertenze
8. Subjekty s anamnézou středně těžkého nebo těžkého perzistujícího astmatu během posledních 2 let nebo s nekontrolovaným astmatem jakékoli klasifikace v době screeningu (Všimněte si, že subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou ve studii povoleny).
9. Nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce.
10. Subjekt má plazmatickou leukémii (podle kritéria WHO: ≥ 20 % buněk v periferní krvi s absolutním počtem plazmatických buněk vyšším než 2 × 109/l) nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kůže Změny).
11. Jakýkoli klinicky významný, nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta nadměrnému riziku nebo může narušovat dodržování nebo interpretaci výsledků studie.
12. Systémová léčba silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin), silnými inhibitory CYP3A (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, fenmazepin rifabutal), fenmazepin, rifabutal nebo použití Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
13. Známá intolerance steroidní terapie, manitolu, předbobtnalého škrobu, stearylfumarátu sodného, ​​histidinu (jako báze a hydrochloridová sůl), arginin hydrochloridu, poloxameru 188, sacharózy nebo jakékoli jiné složky studijní intervence, které nejsou vhodné pro premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by zakázaly další léčbu těmito látkami.
14. Anamnéza alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích
15. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před zařazením do studie (podpis informovaného souhlasu) nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický zákrok.
16. Klinicky relevantní aktivní infekce nebo závažné komorbidní zdravotní stavy
17. Předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, prsu nebo prostaty bez onemocnění po dobu 5 let.
18. Žena, která je těhotná nebo kojí
19. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast ve studii
20. Nekontrolovaný diabetes mellitus
21. Známá infekce HIV; Známá aktivní virová infekce hepatitidy A, B nebo C

22. Nekontrolovaná nebo aktivní infekce HBV: Pacienti s pozitivním HBsAg a/nebo HBV DNA

    Poznámka:

    • Pacient může být způsobilý, pokud je pozitivní anti-HBc IgG (s pozitivním anti-HBs nebo bez něj), ale HBsAg a HBV DNA jsou negativní.
    • Pokud byla anti-HBV terapie v souvislosti s předchozí infekcí zahájena před zahájením IMP, anti-HBV terapie a sledování by mělo pokračovat po celou dobu trvání studie.
    • Pacienti s negativním HBsAg a pozitivním HBV DNA pozorovaným během období screeningu budou hodnoceni specialistou pro zahájení antivirové léčby: studijní léčbu lze navrhnout, pokud bude HBV DNA negativní a všechna ostatní kritéria studie jsou stále splněna.

23. Aktivní HCV infekce: pozitivní HCV RNA a negativní anti-HCV

    Poznámka:

    • Vhodné jsou pacienti s antivirovou terapií HCV zahájenou před zahájením IMP a pozitivními HCV protilátkami. Antivirová terapie HCV by měla pokračovat po celou dobu léčby až do sérokonverze.
    • Pacienti s pozitivním anti-HCV a nedetekovatelnou HCV RNA bez antivirové léčby HCV jsou způsobilí.
24. Aktivní systémová infekce a těžké infekce vyžadující léčbu parenterálním podáváním antibiotik.
25. Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků
26. Subjekty neschopné nebo neochotné podstoupit antitrombotickou profylaktickou léčbu
27. Osoba pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo zbavená svobody soudním nebo správním rozhodnutím