Un estudio de la inyección de NBL-020 en sujetos con tumores malignos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Quienes tengan 18 años o más (con base en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado) y firmen voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
2. Para tumores malignos confirmados por histología o citología, solo se incluyeron sujetos con tumores sólidos en el estudio de aumento de dosis. Además de los tumores sólidos, en el estudio de expansión de dosis se podrían considerar sujetos adicionales con linfoma de células T de la piel;
3. Debe estar dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral que puedan cumplir con los requisitos de las pruebas de biomarcadores (se prefiere tejido de biopsia fresco; si no se puede proporcionar tejido fresco, se pueden proporcionar muestras de tejido tumoral dentro de los 2 años), y las muestras de tumor serán analizadas por el centro laboratorio. Si el tejido tumoral no cumple con los requisitos de las pruebas, es posible que se requiera una biopsia adicional;
4. Si el tratamiento estándar falla o la toxicidad es intolerable, o no existe un tratamiento estándar, los sujetos inscritos deben recuperarse por completo del tratamiento anterior, con un nivel de EA de 0-1 (excepto por alopecia, pigmentación u otra toxicidad que el investigador crea que es no es un riesgo para la seguridad de los sujetos);
5. Para sujetos con tumor sólido, hay al menos una lesión medible que cumple con el estándar RECIST 1.1 al inicio (el área de lesión medible no ha recibido radioterapia en el pasado, o hay evidencia de que la lesión ha progresado inequívocamente después de la radioterapia);
6. puntuación ECOG PS 0-1 puntos;
7. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses (12 semanas);

8. Buen funcionamiento de los órganos (sin transfusión de sangre o tratamiento de apoyo con factor de crecimiento recibido dentro de las 2 semanas anteriores a la extracción de sangre para los exámenes pertinentes), que incluye:

   1. Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   3. Plaquetas ≥ 100 × 10^9 /L;
   4. Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN) o índice de depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de falla de Cockcroft);
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para el síndrome de Gilbert);
   6. Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática);
   7. Función de coagulación: tiempo de protrombina (PT), razón estandarizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN.

   Nota: Si el sujeto no cumple con los requisitos durante la selección, se permite un nuevo examen.

9. Los sujetos deben aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última administración. Las mujeres en edad fértil dieron negativo para el embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes de alergias graves a anticuerpos monoclonales;
2. Existen lesiones activas de piamadre o metástasis cerebrales no controladas. Los sujetos con sospecha o confirmación de metástasis cerebral pueden inscribirse siempre que sean asintomáticos y no requieran tratamiento (como radioterapia, cirugía o terapia con corticosteroides) para controlar los síntomas de la metástasis cerebral. Para los sujetos con metástasis cerebrales que requieren tratamiento, sus síntomas permanecen estables (sin tratamiento de mantenimiento hormonal, sin síntomas de metástasis cerebrales) durante 2 semanas después del tratamiento y pueden inscribirse.
3. Se permite incluir en el estudio a sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes, pero con las siguientes enfermedades: diabetes tipo I bien controlada, hipotiroidismo bien controlado que solo requiere tratamiento de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel sin tratamiento sistémico (como vitíligo , psoriasis o alopecia), o sujetos que se espera que no tengan recaída bajo la condición de que no haya factores desencadenantes externos;
4. Tener antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de alotrasplante de órganos o antecedentes de alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
5. Hepatitis B crónica (HBsAg y/o HBcAb positivo pero se puede incluir ADN del VHB <2000 UI/mL), hepatitis C crónica (anticuerpo VHC positivo pero se puede incluir ARN del VHC negativo) y anticuerpo VIH positivo;
6. La toxicidad de los tratamientos antitumorales anteriores no ha regresado a ≤ Grado 1 (a excepción de la alopecia, la pigmentación u otra toxicidad que los investigadores creen que no representa un riesgo de seguridad para los sujetos);

7. Tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares graves, que incluyen, entre otros:

   1. Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, incluidas, entre otras, arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación;
   2. Tener antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia o cirugía de derivación de la arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco experimental;
   3. Insuficiencia cardíaca, clasificada como Grado Ø o superior por la New York Heart Association (NYHA);
   4. Sujetos con intervalo QT/QTc prolongado en el electrocardiograma del período de selección (QTcF>480 ms, fórmula de Fridericia: QTcF=QT/RR^0,33, FR=60/frecuencia cardiaca);
   5. Durante el cribado, la ecocardiografía mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
   6. Mal control de la hipertensión (período de selección presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
8. Derrame incontrolable de la cavidad serosa que requiere drenaje frecuente o intervención médica (como derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico, etc., que requiere intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención, excluyendo la citología exfoliativa del exudado) dentro de los 7 días antes de la primera dosis del fármaco experimental;
9. Infecciones graves o activas (incluidas infecciones tuberculosas) que requieren tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antiviral dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco experimental, excepto en sujetos con hepatitis viral que reciben tratamiento antiviral;
10. Recibió cualquier tratamiento antitumoral (incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) y cualquier tratamiento de investigación clínica dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de la primera administración (lo que sea más corto);
11. Tiene antecedentes de neumonía (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento con esteroides, o actualmente tiene neumonía (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento con esteroides.
12. Los sujetos deben recibir corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permiten la inhalación o la aplicación local de corticosteroides, la terapia de reemplazo de hormonas suprarrenales y el uso a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides para prevenir las alergias a los agentes de contraste.
13. Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EA relacionados con el sistema inmunitario) ≥ Grado 3 (CTCAE 5.0) después de recibir inmunoterapia;
14. Recibió previamente tratamiento dirigido con TNFR2;
15. Aquellos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración y aún no se hayan recuperado por completo, o planeen someterse a una cirugía mayor durante el período de estudio;
16. Neoplasias malignas previas distintas a la enfermedad en estudio dentro de los 3 años, excepto aquellas que puedan curarse mediante tratamiento local, como el carcinoma basocelular de piel, cáncer de cérvix o mama in situ;
17. Mujeres embarazadas o lactantes;
18. Participar en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional (no de intervención) o durante el período de seguimiento de un estudio de intervención;
19. Tiene antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, incluidas la epilepsia o la demencia;
20. Otras circunstancias que los investigadores consideren no adecuadas para participar en ensayos clínicos, incluidas, entre otras: sujetos con afecciones médicas graves o incontrolables, riesgos de seguridad, interferencia con la interpretación de los resultados de la investigación e impacto en el cumplimiento del ensayo.