Uno studio sull'iniezione di NBL-020 in soggetti con tumori maligni avanzati.

Criterio di inclusione:

1. Coloro che hanno compiuto 18 anni (in base alla data di firma del modulo di consenso informato) e firmano volontariamente il modulo di consenso informato;
2. Per i tumori maligni confermati dall'istologia o dalla citologia, solo i soggetti con tumore solido sono stati inclusi nello studio di aumento della dose. Oltre ai tumori solidi, nello studio di espansione della dose potrebbero essere presi in considerazione ulteriori soggetti con linfoma a cellule T della pelle;
3. Deve essere disposto a fornire campioni di tessuto tumorale in grado di soddisfare i requisiti del test dei biomarcatori (è preferibile il tessuto bioptico fresco; se non è possibile fornire tessuto fresco, è possibile fornire campioni di tessuto tumorale entro 2 anni) e i campioni tumorali saranno testati dal centro laboratorio. Se il tessuto tumorale non soddisfa i requisiti del test, potrebbe essere necessaria un'ulteriore biopsia;
4. Se il trattamento standard fallisce o la tossicità è intollerabile, o non esiste un trattamento standard, i soggetti arruolati devono riprendersi completamente dal trattamento precedente, con un livello di AE di 0-1 (ad eccezione di alopecia, pigmentazione o altra tossicità che il ricercatore ritiene essere non un rischio per la sicurezza dei soggetti);
5. Per i soggetti con tumore solido, esiste almeno una lesione misurabile che soddisfa lo standard RECIST 1.1 al basale (l'area della lesione misurabile non ha ricevuto radioterapia in passato, o vi è evidenza che la lesione è inequivocabilmente progredita dopo la radioterapia);
6. punteggio ECOG PS 0-1 punti;
7. Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 3 mesi (12 settimane);

8. Buona funzionalità degli organi (nessuna trasfusione di sangue o trattamento di supporto del fattore di crescita ricevuto entro 2 settimane prima della raccolta del sangue per gli esami pertinenti), tra cui:

   1. Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L；
   2. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   3. Piastrine ≥ 100 × 10^9 /L;
   4. Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) o tasso di clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Fault);
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per la sindrome di Gilbert）;
   6. Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche);
   7. Funzione di coagulazione: tempo di protrombina (PT), rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN.

   Nota: se il soggetto non soddisfa i requisiti durante lo screening, è consentito un riesame.

9. I soggetti devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci dalla firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione. Le donne in età fertile sono risultate negative per la gravidanza sierica entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con una storia di gravi allergie agli anticorpi monoclonali;
2. Esistono lesioni della pia madre attiva o metastasi cerebrali incontrollate. I soggetti con metastasi cerebrali sospette o confermate possono essere arruolati purché siano asintomatici e non necessitino di trattamento (come radioterapia, chirurgia o terapia con corticosteroidi) per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali. Per i soggetti con metastasi cerebrali che richiedono un trattamento, i loro sintomi rimangono stabili (senza trattamento di mantenimento ormonale, senza sintomi di metastasi cerebrali) per 2 settimane dopo il trattamento e possono essere arruolati.
3. Soggetti con malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni, ma con le seguenti malattie possono essere inclusi nello studio: diabete di tipo I ben controllato, ipotiroidismo ben controllato che richieda solo un trattamento ormonale sostitutivo, malattie della pelle senza trattamento sistemico (come la vitiligine , psoriasi o alopecia) o soggetti che non dovrebbero avere ricadute in assenza di fattori scatenanti esterni;
4. Avere una storia di immunodeficienza primaria, una storia di trapianto di organi allogenici o una storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
5. Epatite cronica B (positivo per HBsAg e/o HBcAb ma può essere incluso HBV DNA <2000 IU/mL), epatite cronica C (positivo per anticorpi HCV ma negativo per HCV RNA) e positivo per anticorpi HIV;
6. La tossicità dei precedenti trattamenti antitumorali non è tornata a ≤ Grado 1 (ad eccezione di alopecia, pigmentazione o altra tossicità che i ricercatori ritengono non sia un rischio per la sicurezza dei soggetti);

7. Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari, incluso ma non limitato a:

   1. Anomalie gravi del ritmo cardiaco o della conduzione, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di terzo grado, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco sperimentale;
   2. Avere una storia di infarto miocardico, angina instabile, angioplastica o intervento chirurgico di bypass delle arterie coronariche entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco sperimentale;
   3. Insufficienza cardiaca, classificata come Grado Ш o superiore dalla New York Heart Association (NYHA);
   4. Soggetti con intervallo QT/QTc prolungato nel periodo di screening elettrocardiogramma (QTcF>480 ms, formula di Fridericia: QTcF=QT/RR^0.33, RR=60/frequenza cardiaca);
   5. Durante lo screening, l'ecocardiografia ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
   6. Scarso controllo dell'ipertensione (periodo di screening pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
8. Versamento incontrollabile della cavità sierosa che richiede un drenaggio frequente o un intervento medico (come versamento pleurico, versamento addominale, versamento pericardico, ecc., che richiede un intervento aggiuntivo entro 2 settimane dall'intervento, escluso il test citologico esfoliativo dell'essudato) entro 7 giorni prima del prima dose del farmaco sperimentale;
9. Infezioni gravi o attive (comprese le infezioni da tubercolosi) che richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale, ad eccezione dei soggetti con epatite virale che ricevono un trattamento antivirale;
10. Ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) e qualsiasi trattamento di ricerca clinica entro 4 settimane o 5 emivite prima della prima somministrazione (a seconda di quale sia il più breve);
11. Avere una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento con steroidi, o attualmente soffre di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento con steroidi.
12. I soggetti devono ricevere corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose. Sono consentiti l'inalazione o l'applicazione locale di corticosteroidi, la terapia ormonale sostitutiva surrenale e l'uso a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi per prevenire le allergie ai mezzi di contrasto.
13. Storia di eventi avversi immuno-correlati (AE immuno-correlati) ≥ Grado 3 (CTCAE 5.0) dopo aver ricevuto l'immunoterapia;
14. Ricevuto in precedenza un trattamento mirato per TNFR2;
15. Coloro che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione e non si sono ancora completamente ripresi, o pianificano di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
16. Precedenti tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 3 anni, ad eccezione di quelli che possono essere curati attraverso il trattamento locale, come carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma cervicale o mammario in situ;
17. Donne in gravidanza o in allattamento;
18. Partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non di intervento) o durante il periodo di follow-up di uno studio di intervento;
19. Ha una chiara storia di disturbi neurologici o mentali, inclusa l'epilessia o la demenza;
20. Altre circostanze che i ricercatori ritengono non idonee a partecipare a studi clinici, inclusi ma non limitati a: soggetti con condizioni mediche gravi o incontrollabili, rischi per la sicurezza, interferenza con l'interpretazione dei risultati della ricerca e impatto sulla conformità allo studio.