Un estudio de fase Ⅱ que evalúa la seguridad y eficacia de PLB1004 en pacientes con mutación EGFR ex20ins con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado y metastásico (KANNON)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Tener al menos 18 años.
3. NSCLC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente (estadio IIIB ~ IV).
4. De acuerdo con los tratamientos previos que habían recibido para la enfermedad avanzada (que contienen platino o inmunoterapia que contiene terapia sistémica, no más de tres líneas), los participantes fueron asignados al azar a dos cohortes.
5. Participantes con mutación EGFR ex20ins.
6. Estado funcional ECOG 0 a 1.
7. La esperanza de vida no es inferior a 12 semanas.
8. Al menos una lesión medible según lo definido por RECISTV1.1.
9. Los participantes deben tener una función específica de órganos y médula ósea.

Criterio de exclusión:

• Exclusión

  1. Recibir la terapia contra el cáncer antes de la primera dosis de PLB1004 de la siguiente manera:

     1. Cualquier anticuerpo monoclonal dirigido a EGFR/HER2/VEGFR dentro de las 4 semanas.
     2. Cualquier medicamento citotóxico u otro medicamento contra el cáncer de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días.
     3. Cualquier medicamento herbario anticancerígeno dentro de los 7 días.
     4. La cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio de PLB1004 o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento, excepto la biopsia de toracoscopia y la prueba clínica de mediastinoscopia, podría ser ≤ 7 días antes de iniciar PLB1004.
     5. Radioterapia en campos pulmonares y campos de todo el cerebro ≤4 semanas antes de iniciar PLB1004. Para todos los demás sitios anatómicos, radioterapia ≤2 semanas antes de iniciar PLB1004 o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. No se incluye la radioterapia paliativa de lesiones óseas.
     6. Cualquier TKI anti-EGFR para la mutación ex20ins de EGFR.
     7. Cualquier TKI anti-EGFR de tercera generación durante el tratamiento que haya logrado una mejor respuesta global de la respuesta parcial o de la respuesta completa.
  2. Si no se hubiera recuperado de los eventos adversos y las comorbilidades causadas por quimioterapia, cirugía y radioterapia sistémicas previas hasta ≤ Grado 1 (excepto la caída del cabello y el daño permanente por radioterapia), la toxicidad neurológica causada por el platino podría ser ≤ Grado 2.

  3. Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que cumplen uno de los siguientes criterios y que no pueden suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con PLB1004 y durante la duración del estudio:

     • Inhibidores potentes de CYP3A4
     • Fuertes inductores de CYP3A4
     • metformina un sustrato transportador MATE
  4. Pacientes con compresión de la médula espinal, metástasis de la membrana cerebral y sistema nervioso central (SNC) sintomático, que son neurológicamente inestables o han requerido dosis crecientes de esteroides en las 2 semanas anteriores al estudio controlan los síntomas del SNC.
  5. Pacientes con derrames pleurales, derrames peritoneales y derrames pericárdicos no controlados y sintomáticos en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con PLB1004.
  6. Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta del NSCLC que haya sido diagnosticada y/o haya requerido tratamiento en los últimos 3 años. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, neoplasias malignas indolentes que actualmente no requieren tratamiento y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
  7. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
  8. Antígeno de superficie (HBsAg) positivo de la hepatitis B (virus de la hepatitis B, VHB) y valor de la prueba de ADN del VHB ≥ LSN.
  9. anticuerpos contra la hepatitis C (anti-VHC) y anti-VIH (+) positivos conocidos. Nota: Son elegibles los sujetos con antecedentes de VHC, que hayan completado el tratamiento antiviral y posteriormente hayan documentado ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales. .

  10. Tener una enfermedad sistémica significativa o no controlada, que incluye, entre otras:

      1. Hipertensión mal controlada (refiriéndose a una presión arterial sistólica >100 mmHg después del tratamiento).
      2. Infección continua o activa.
      3. Queratitis o aparición de queratitis ulcerosa.
      4. Otras enfermedades importantes, enfermedades mentales o anomalías de laboratorio que podrían afectar el cumplimiento del paciente con el protocolo o el criterio del investigador.

  11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y no controlada, que incluye, entre otras:

      1. Intervalo QT anormal en el electrocardiograma (ECG) de detección, definido como el valor promedio de QTcF por triplicado> 470 ms.
      2. Tiene arritmias importantes, como arritmia ventricular, arritmia supraventricular que no puede controlarse con medicamentos, arritmia nodal y otras arritmias cardíacas que no pueden controlarse con medicamentos, Grado ≥3 de insuficiencia cardíaca congestiva según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).
      3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc, como hipopotasemia, síndrome genético de QT largo, toma de medicamentos que provoquen la prolongación del intervalo QT.
  12. Historial médico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o cualquier síndrome coronario agudo. O tendencias hemorrágicas o coagulopatía hipercoagulable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
  13. Tiene una enfermedad activa del sistema digestivo o una cirugía gastrointestinal importante que puede afectar significativamente la toma o absorción de PLB1004 (como lesiones ulcerosas, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea y síndrome de malabsorción).
  14. Historial de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de PLB1004 o medicamentos con una estructura química de clase similar a PLB1004.
  15. mujeres embarazadas o lactantes.
  16. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.