Исследование фазы Ⅱ по оценке безопасности и эффективности PLB1004 у пациентов с мутацией ex20ins EGFR с распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (KANNON)

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
2. Возраст не менее 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ (стадии IIIB~IV).
4. В зависимости от ранее полученного лечения по поводу распространенного заболевания (содержащая платину и/или иммунотерапия, содержащая системную терапию, не более трех линий), участники были рандомизированы на две группы.
5. Участники с мутацией ex20ins EGFR.
6. Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
7. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
8. По крайней мере одно измеримое поражение, согласно определению RECISTV1.1.
9. Участники должны иметь определенные функции органов и костного мозга.

Критерий исключения:

• Исключение

  1. Проведение противораковой терапии до приема первой дозы PLB1004 следующим образом:

     1. Любые моноклональные антитела, нацеленные на EGFR/HER2/VEGFR, в течение 4 недель.
     2. Любые цитотоксические препараты или другие противораковые препараты из предыдущего режима лечения в течение 14 дней.
     3. Любое противораковое растительное лекарственное средство в течение 7 дней.
     4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала PLB1004 или тех, кто не вылечился от побочных эффектов такой процедуры, за исключением биопсии торакоскопии и клинического испытания медиастиноскопии, может быть проведено за ≤ 7 дней до начала PLB1004.
     5. Лучевая терапия полей легких и полей всего мозга менее чем за 4 недели до начала применения PLB1004. Для всех других анатомических участков лучевая терапия проводится за ≤2 недели до начала лечения PLB1004 или у пациентов, которые не выздоровели от токсичности, связанной с лучевой терапией. Паллиативная лучевая терапия поражений костей не включена.
     6. Любой ИТК против EGFR для мутации ex20ins EGFR.
     7. Любая ИТК против EGFR третьего поколения, достигшая во время лечения наилучшего общего ответа (частичного ответа или полного ответа).
  2. Если не оправиться от нежелательных явлений и сопутствующих заболеваний, вызванных предшествующей системной химиотерапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией до степени < 1 (за исключением выпадения волос и необратимых повреждений от лучевой терапии), неврологическая токсичность, вызванная платиной, может быть < степени 2.

  3. Пациенты, получающие лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения PLB1004 и на время исследования:

     • Сильные ингибиторы CYP3A4
     • Сильные индукторы CYP3A4
     • метформин в качестве субстрата-переносчика MATE
  4. Пациенты со сдавлением спинного мозга, метастазами мембран головного мозга и симптоматической центральной нервной системой (ЦНС), которые неврологически нестабильны или которым требовалось увеличение доз стероидов в течение 2 недель до исследования, справляются с симптомами со стороны ЦНС.
  5. Пациенты с неконтролируемыми и симптоматическими плевральными выпотами, перитонеальными выпотами и выпотами в перикарде в течение 4 недель до начала лечения PLB1004.
  6. Наличие или история злокачественного заболевания, отличного от НМРЛ, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последних 3 лет. Исключениями из этого исключения являются следующие: полностью удаленный базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, вялотекущие злокачественные новообразования, которые в настоящее время не требуют лечения, и полностью удаленный рак in situ любого типа.
  7. В анамнезе были интерстициальные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, вызванные приемом лекарств, радиационный пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
  8. Конвенционно-положительный поверхностный антиген гепатита B (вирус гепатита B, HBV) (HBsAg) и значение теста ДНК HBV ≥ULN.
  9. известные положительные антитела к гепатиту С (анти-ВГС) и анти-ВИЧ (+). Примечание. К участию допускаются субъекты с предшествующей историей ВГС, которые завершили противовирусное лечение и впоследствии документально подтвердили РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения по результатам местного тестирования. .

  10. Наличие значительного или неконтролируемого системного заболевания, включая, помимо прочего:

      1. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (имеется в виду систолическое артериальное давление >100 мм рт. ст. после лечения).
      2. Текущая или активная инфекция.
      3. Кератит или начало язвенного кератита.
      4. Другое серьезное заболевание, психическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут повлиять на соблюдение пациентом протокола или заключения исследователя.

  11. Клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца, включая, помимо прочего:

      1. Аномальный интервал QT на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), определяемый как среднее значение тройного QTcF>470 мс.
      2. Имеются значительные аритмии, такие как желудочковая аритмия, наджелудочковая аритмия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств, узловая аритмия и другие сердечные аритмии, которые нельзя контролировать с помощью лекарств, степень застойной сердечной недостаточности ≥3 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
      3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc, такие как гипокалиемия, генетический синдром удлинения QT, прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
  12. В анамнезе тромбоза глубоких вен или легочной эмболии в течение 6 месяцев до включения в исследование или любого из следующих состояний: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерии или любой острый коронарный синдром. Или склонность к кровотечениям или гиперкоагуляционная коагулопатия в течение 6 месяцев до первой дозы.
  13. У вас активное заболевание пищеварительной системы или серьезная операция на желудочно-кишечном тракте, которая может существенно повлиять на прием или всасывание PLB1004 (например, язвенные поражения, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея и синдром мальабсорбции).
  14. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам PLB1004 или препаратам с химической структурой класса, аналогичной PLB1004.
  15. беременные или кормящие женщины.
  16. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.