Um estudo de fase Ⅱ avaliando a segurança e eficácia de PLB1004 em pacientes com mutação ex20ins de EGFR com câncer de pulmão de células não pequenas avançado e metastático (NSCLC) (KANNON)

Critério de inclusão:

1. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
2. Idade mínima de 18 anos.
3. NSCLC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (estágio IIIB ~ IV).
4. De acordo com os tratamentos anteriores recebidos para doença avançada (contendo platina e/ou imunoterapia contendo terapia sistêmica, não mais do que três linhas), os participantes foram randomizados para duas coortes.
5. Participantes com mutação ex20ins de EGFR.
6. Status de desempenho ECOG 0 a 1.
7. A expectativa de vida não é inferior a 12 semanas.
8. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido por RECISTV1.1.
9. Os participantes devem ter funções específicas de órgãos e medula óssea.

Critério de exclusão:

• Exclusão

  1. Ter terapia anticâncer antes da primeira dose de PLB1004 da seguinte forma:

     1. Quaisquer anticorpos monoclonais direcionados a EGFR/HER2/VEGFR dentro de 4 semanas.
     2. Quaisquer medicamentos citotóxicos ou outros medicamentos anticâncer de um regime de tratamento anterior dentro de 14 dias.
     3. Qualquer medicamento fitoterápico anticancerígeno dentro de 7 dias
     4. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do PLB1004 ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento, exceto para a biópsia de toracoscopia e o teste clínico de mediastinoscopia, poderia ≤ 7 dias antes do início do PLB1004.
     5. Radioterapia em campos pulmonares e campos cerebrais inteiros ≤4 semanas antes de iniciar o PLB1004. Para todos os outros locais anatômicos, radioterapia ≤2 semanas antes do início do PLB1004 ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. A radioterapia paliativa para lesões ósseas não está incluída.
     6. Qualquer TKI anti-EGFR para a mutação ex20ins do EGFR.
     7. Qualquer TKI anti-EGFR de terceira geração durante o tratamento tendo alcançado uma melhor resposta global da resposta parcial ou resposta completa.
  2. Não tivesse se recuperado dos eventos adversos e comorbidades causadas por quimioterapia, cirurgia e radioterapia sistêmicas anteriores até ≤ Grau 1 (exceto perda de cabelo e danos permanentes à radioterapia), a toxicidade neurológica causada pela platina poderia ≤ Grau 2.

  3. Pacientes recebendo tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com PLB1004 e durante o estudo:

     • Inibidores fortes do CYP3A4
     • Indutores fortes do CYP3A4
     • metformina um substrato transportador MATE
  4. Pacientes com compressão da medula espinhal, metástases da membrana cerebral e sistema nervoso central (SNC) sintomático, que são neurologicamente instáveis ​​ou necessitaram de doses crescentes de esteróides nas 2 semanas anteriores ao estudo, controlam os sintomas do SNC.
  5. Pacientes com derrame pleural não controlado e sintomático, derrame peritoneal e derrame pericárdico nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento com PLB1004.
  6. Presença ou história de uma doença maligna diferente de NSCLC que foi diagnosticada e/ou necessitou de terapia nos últimos 3 anos. As exceções a esta exclusão incluem o seguinte: cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados, malignidades indolentes que atualmente não requerem tratamento e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
  7. História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
  8. Antígeno de superfície (HBsAg) positivo para hepatite B (vírus da hepatite B, HBV) e valor de teste HBV-DNA≥ULN.
  9. anticorpo da hepatite C positivo conhecido (anti-HCV) e anti-HIV (+). Observação: Indivíduos com histórico prévio de HCV, que completaram o tratamento antiviral e posteriormente documentaram RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação por teste local são elegíveis .

  10. Ter doença sistêmica significativa ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

      1. Hipertensão mal controlada (referindo-se à pressão arterial sistólica>100 mmHg após o tratamento).
      2. Infecção contínua ou ativa.
      3. Ceratite ou início de ceratite ulcerativa.
      4. Outras doenças significativas, doenças mentais ou anormalidades laboratoriais que possam afetar a adesão do paciente ao protocolo ou ao julgamento do investigador.

  11. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a:

      1. Intervalo QT anormal no eletrocardiograma (ECG) de triagem, definido como o valor médio do QTcF triplicado>470ms.
      2. Têm arritmias significativas, como arritmia ventricular, arritmia supraventricular que não pode ser controlada por medicamentos, arritmia nodal e outras arritmias cardíacas que não podem ser controladas por medicamentos, Grau ≥3 de insuficiência cardíaca congestiva pela New York Heart Association (NYHA).
      3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc, como hipocalemia, síndrome genética do QT longo, uso de medicamentos que causam o prolongamento do intervalo QT.
  12. História médica de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição ou qualquer um dos seguintes: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxerto de revascularização miocárdica / periférica ou qualquer síndrome coronariana aguda. Ou tendências hemorrágicas ou coagulopatia hipercoagulável nos 6 meses anteriores à primeira dose.
  13. Tem doença ativa do sistema digestivo ou cirurgia gastrointestinal de grande porte que pode afetar significativamente a ingestão ou absorção de PLB1004 (como lesões ulcerativas, náuseas incontroláveis, vômitos, diarréia e síndrome de má absorção).
  14. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos do PLB1004 ou medicamentos com estrutura química de classe semelhante ao PLB1004.
  15. mulheres grávidas ou amamentando.
  16. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.