Uno studio di fase Ⅱ che valuta la sicurezza e l'efficacia di PLB1004 in pazienti con mutazione EGFR ex20ins affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato e metastatico (KANNON)

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
2. Età minima 18 anni.
3. NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (stadio IIIB~IV).
4. In base ai trattamenti precedenti ricevuti per la malattia avanzata (contenente platino e/o immunoterapia contenente terapia sistemica, non più di tre linee), i partecipanti sono stati randomizzati in due coorti.
5. Partecipanti con mutazione EGFR ex20ins.
6. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 1.
7. L'aspettativa di vita non è inferiore a 12 settimane.
8. Almeno una lesione misurabile come definita da RECISTV1.1.
9. I partecipanti devono avere una funzione specifica degli organi e del midollo osseo.

Criteri di esclusione:

• Esclusione

  1. Avere la terapia antitumorale prima della prima dose di PLB1004 come segue:

     1. Qualsiasi anticorpo monoclonale mirato a EGFR/HER2/VEGFR entro 4 settimane.
     2. Qualsiasi farmaco citotossico o altro farmaco antitumorale da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni.
     3. Qualsiasi medicinale erboristico antitumorale entro 7 giorni
     4. Un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima di iniziare PLB1004 o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura, ad eccezione della biopsia della toracoscopia e del test clinico della mediastinoscopia, potrebbero essere ≤ 7 giorni prima dell'inizio di PLB1004.
     5. Radioterapia ai campi polmonari e all'intero cervello ≤4 settimane prima di iniziare PLB1004. Per tutti gli altri siti anatomici, radioterapia ≤2 settimane prima di iniziare PLB1004 o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia. La radioterapia palliativa per le lesioni ossee non è inclusa.
     6. Qualsiasi TKI anti-EGFR per la mutazione EGFR ex20ins.
     7. Qualsiasi TKI anti-EGFR di terza generazione che durante il trattamento abbia ottenuto la migliore risposta complessiva tra risposta parziale o risposta completa.
  2. Non si erano ripresi dagli eventi avversi e dalle comorbilità causati da precedenti chemioterapia sistemica, chirurgia, radioterapia fino a ≤ Grado 1 (ad eccezione della caduta dei capelli e dei danni permanenti da radioterapia), la tossicità neurologica causata dal platino potrebbe essere ≤ Grado 2.

  3. Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con PLB1004 e per la durata dello studio:

     • Forti inibitori del CYP3A4
     • Forti induttori del CYP3A4
     • metformina un substrato del trasportatore MATE
  4. I pazienti con compressione del midollo spinale, metastasi della membrana cerebrale e sistema nervoso centrale (SNC) sintomatico, che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi nelle 2 settimane precedenti lo studio, gestiscono i sintomi del sistema nervoso centrale.
  5. Pazienti con versamenti pleurici incontrollati e sintomatici, versamenti peritoneali e versamenti pericardici nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con PLB1004.
  6. Presenza o storia di una malattia maligna diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e/o ha richiesto terapia negli ultimi 3 anni. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori cutanei basocellulari e squamocellulari completamente resecati, tumori maligni indolenti che attualmente non richiedono trattamento e carcinomi in situ completamente resecati di qualsiasi tipo.
  7. Anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
  8. Conosciuto positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (virus dell'epatite B, HBV) (HBsAg) e valore del test HBV-DNA ≥ ULN.
  9. anticorpi dell'epatite C noti positivi (anti-HCV) e anti-HIV (+). Nota: sono idonei i soggetti con una precedente storia di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e hanno successivamente documentato HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione per test locale .

  10. Avere una malattia sistemica significativa o incontrollata, inclusa ma non limitata a:

      1. Ipertensione scarsamente controllata (riferita a pressione arteriosa sistolica>100 mmHg dopo il trattamento).
      2. Infezione in corso o attiva.
      3. Cheratite o insorgenza di cheratite ulcerosa.
      4. Altre malattie significative, malattie mentali o anomalie di laboratorio che potrebbero influenzare la compliance del paziente al protocollo o il giudizio dello sperimentatore.

  11. Malattia cardiaca clinicamente significativa e non controllata, inclusa ma non limitata a:

      1. Intervallo QT anormale sull'elettrocardiogramma (ECG) di screening, definito come il valore medio del QTcF triplicato> 470 ms.
      2. Presentano aritmie significative come aritmia ventricolare, aritmia sopraventricolare che non può essere controllata da farmaci, aritmia nodale e altre aritmie cardiache che non possono essere controllate da farmaci, Grado ≥ 3 di insufficienza cardiaca congestizia secondo la New York Heart Association (NYHA).
      3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, come ipokaliemia, sindrome genetica del QT lungo, assunzione di farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT.
  12. Anamnesi medica di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o di uno qualsiasi dei seguenti: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, bypass coronarico/periferico o qualsiasi sindrome coronarica acuta. Oppure tendenza al sanguinamento o coagulopatia ipercoagulabile nei 6 mesi precedenti la prima dose.
  13. Presenta una malattia attiva dell'apparato digerente o un intervento chirurgico gastrointestinale importante che può influenzare significativamente l'assunzione o l'assorbimento di PLB1004 (come lesioni ulcerative, nausea incontrollabile, vomito, diarrea e sindrome da malassorbimento).
  14. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di PLB1004 o farmaci con una struttura chimica simile della classe al PLB1004.
  15. donne incinte o che allattano.
  16. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.