Eine Phase-Ⅱ-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von PLB1004 bei Patienten mit EGFR-ex20ins-Mutation mit fortgeschrittenem und metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (Kannon)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
2. Mindestens 18 Jahre alt.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC (Stadium IIIB–IV).
4. Entsprechend den vorherigen Behandlungen, die sie wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten hatten (Platin enthaltende oder/und Immuntherapie enthaltende systemische Therapie, nicht mehr als drei Linien), wurden die Teilnehmer in zwei Kohorten randomisiert.
5. Teilnehmer mit EGFR ex20ins-Mutation.
6. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1.
7. Die Lebenserwartung beträgt mindestens 12 Wochen.
8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECISTV1.1.
9. Die Teilnehmer müssen über spezifische Organ- und Knochenmarkfunktionen verfügen.

Ausschlusskriterien:

• Ausschluss

  1. Durchführung einer Krebstherapie vor der ersten Dosis von PLB1004 wie folgt:

     1. Alle monoklonalen Antikörper gegen EGFR/HER2/VEGFR innerhalb von 4 Wochen.
     2. Alle Zytostatika oder andere Krebsmedikamente aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen.
     3. Jedes pflanzliche Arzneimittel gegen Krebs innerhalb von 7 Tagen
     4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von PLB1004 oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben, mit Ausnahme der Biopsie der Thorakoskopie und des klinischen Tests der Mediastinoskopie, möglicherweise ≤ 7 Tage vor Beginn von PLB1004.
     5. Strahlentherapie der Lungenfelder und Ganzhirnfelder ≤4 Wochen vor Beginn von PLB1004. Für alle anderen anatomischen Stellen Strahlentherapie ≤2 Wochen vor Beginn von PLB1004 oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ist nicht inbegriffen.
     6. Jeder Anti-EGFR-TKI für die EGFR-ex20ins-Mutation.
     7. Jeder Anti-EGFR-TKI der dritten Generation, der während der Behandlung die beste Gesamtreaktion der teilweisen oder vollständigen Reaktion erzielt hat.
  2. Hatte er sich von den unerwünschten Ereignissen und Komorbiditäten, die durch vorherige systemische Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie verursacht wurden, nicht auf ≤ Grad 1 erholt (mit Ausnahme von Haarausfall und dauerhaften Schäden durch Strahlentherapie), könnte die durch Platin verursachte neurologische Toxizität ≤ Grad 2 sein.

  3. Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit PLB1004 und für die Dauer der Studie abgesetzt werden können:

     • Starke Inhibitoren von CYP3A4
     • Starke Induktoren von CYP3A4
     • Metformin, ein MATE-Transportersubstrat
  4. Patienten mit Rückenmarkskompression, Hirnmembranmetastasen und symptomatischem Zentralnervensystem (ZNS), die neurologisch instabil sind oder innerhalb der 2 Wochen vor der Studie steigende Steroiddosen benötigt haben, können ZNS-Symptome bewältigen.
  5. Patienten mit unkontrollierten und symptomatischen Pleuraergüssen, Peritonealergüssen und Perikardergüssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit PLB1004.
  6. Vorliegen oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als NSCLC, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde und/oder eine Therapie erforderte. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss zählen: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut, indolente maligne Erkrankungen, die derzeit keiner Behandlung bedürfen, und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
  7. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
  8. Konwn-positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) (Hepatitis-B-Virus, HBV) und HBV-DNA-Testwert ≥ ULN.
  9. Bekanntermaßen positive Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV) und Anti-HIV(+). Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit einer Vorgeschichte von HCV, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentiert haben, dass HCV-RNA unter der unteren Bestimmungsgrenze pro lokalem Test liegt .

  10. Eine schwerwiegende oder unkontrollierte systemische Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

      1. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (bezogen auf einen systolischen Blutdruck > 100 mmHg nach der Behandlung).
      2. Anhaltende oder aktive Infektion.
      3. Keratitis oder Beginn einer ulzerativen Keratitis.
      4. Andere schwerwiegende Krankheiten, psychische Erkrankungen oder Laboranomalien, die die Einhaltung des Protokolls durch den Patienten oder die Beurteilung des Prüfarztes beeinträchtigen könnten.

  11. Klinisch bedeutsame, unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

      1. Abnormales QT-Intervall im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), definiert als der Durchschnittswert des dreifachen QTcF>470 ms.
      2. Sie haben erhebliche Arrhythmien wie ventrikuläre Arrhythmien, supraventrikuläre Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden konnten, nodale Arrhythmien und andere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden konnten, Grad ≥3 der kongestiven Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA).
      3. Alle Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen, wie Hypokaliämie, genetisch bedingtes langes QT-Syndrom, Einnahme von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen.
  12. Medizinische Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eines der folgenden Ereignisse: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfall, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder ein akutes Koronarsyndrom. Oder Blutungsneigung oder hyperkoagulierbare Koagulopathie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  13. Sie leiden an einer aktiven Erkrankung des Verdauungssystems oder an einer größeren Magen-Darm-Operation, die die Einnahme oder Absorption von PLB1004 erheblich beeinträchtigen kann (z. B. ulzerative Läsionen, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Malabsorptionssyndrom).
  14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von PLB1004 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur der Klasse wie PLB1004.
  15. schwangere oder stillende Frauen.
  16. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.