NiaMIT-jatkoa varhaisen vaiheen mitokondriaalista myopatiaa sairastavilla potilailla
NiaMIT (NiaMIT_0001) Jatkoa varhaisen vaiheen mitokondriaalista myopatiaa sairastaville potilaille tutkimaan niasiinilisän vaikutusta systeemiseen nikotiiniamidiadeniinidinukleotidiin (NAD+) aineenvaihduntaan, fysiologiaan ja lihasten suorituskykyyn
Yleisin aikuisilla alkavien mitokondriohäiriöiden muoto on mitokondriaalinen myopatia, joka ilmenee usein etenevänä ulkoisena oftalmoplegiana (PEO), progressiivisena lihasheikkoutena ja liikunta-intoleranssina. Mitokondriaalinen myopatia johtuu usein yksittäisistä heteroplasmisista mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) deleetioista tai useista mtDNA-deleetioista, joista ensimmäinen on satunnaista ja jälkimmäinen johtuu mutaatioista mtDNA:n ylläpitoproteiineissa. Tällä hetkellä tälle taudille ei ole parantavaa hoitoa. NAD+-prekursorin B3-vitamiinin on kuitenkin osoitettu antavan voimaa sairaille mitokondrioille eläinkokeissa lisäämällä solunsisäisiä NAD+-tasoja, jotka ovat tärkeitä solujen energia-aineenvaihdunnassa tarvittavia kofaktoreja. B3-vitamiinia on useissa muodoissa: nikotiinihappo (niasiini), nikotiiniamidi ja nikotiiniamidiribosidi. Nikotiiniamidiribosidin on osoitettu ehkäisevän ja parantavan sairauden oireita useissa mitokondriaalisen myopatian hiirimalleissa. Lisäksi tutkijat ovat aiemmin havainneet, että hoito toisella B3-vitamiinimuodolla, niasiinilla, paransi NAD+:n puutetta ja lihasten suorituskykyä mitokondriaalista myopatiaa sairastavilla potilailla.
Tässä tutkimuksessa B3-vitamiinin muotoa, niasiinia, käytetään aktivoimaan dysfunktionaalisia mitokondrioita ja pelastamaan mitokondriaalisen myopatian merkkejä varhaisvaiheen potilailla. B3-vitamiinin muodoista käytetään niasiinia, koska sitä on käytetty suurina annoksina hyperkolesterolemiapotilaiden hoidossa ja sen turvallisuus on todistettu ihmisillä. Fenotyyppisesti samankaltaisia mitokondriomyopatiapotilaita tutkitaan, sillä tutkijan aikaisempi asiantuntemus osoittaa, että samankaltaiset fenotyypit ennustavat interventioihin yhtenäisiä fysiologisia ja kliinisiä vasteita vaihtelevista geneettisistä taustoista huolimatta. Potilaita, joilla on mitokondriaalinen myopatia, tyypillisesti satunnainen yksittäinen mtDNA-deleetio tai mutaatio tuman mtDNA-ylläpitogeenissä, joka aiheuttaa useita mtDNA-deleetioita, värvätään. Lisäksi tiedot terveiltä kontrolleilta ensisijaisesta NiaMIT-tutkimuksesta (ClinicalTrials.gov Tunnistetta: NCT03973203) käytetään kerättyjen tietojen analysointiin. Kliiniset tutkimukset ja lihaskoepalan kerääminen suoritetaan ajankohtina 0 ja 10 kuukautta. Paastoverinäytteet otetaan joka toinen viikko 1,5 kuukauden ikään asti, joka neljäs viikko 4 kuukauden ikään asti ja sen jälkeen joka kuudes viikko tutkimuksen loppuun asti. Niasiinin vaikutuksia sairauden merkkiaineisiin, lihasten mitokondrioiden biogeneesiin, lihasvoimaan ja koko kehon aineenvaihduntaan tutkitaan potilailla ja terveillä kontrolleilla.
Oletuksena on, että NAD+-prekursori, niasiini, lisää solunsisäisiä NAD+-tasoja, parantaa mitokondrioiden biogeneesiä ja lievittää mitokondriaalisen myopatian oireita jo taudin alkuvaiheessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Helsinki, Suomi
- University of Helsinki
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Varhaisen vaiheen, geneettisesti diagnosoitu mitokondriaalinen myopatia, jolla ei ole merkittäviä muita oireita tai ilmenemismuotoja, aiheutuu yhdestä tai useammasta mtDNA:n deleetiosta
- Sovittiin välttävänsä vitamiinilisää tai B3-vitamiinimuotoja sisältäviä ravintotuotteita 14 päivää ennen ilmoittautumista ja tutkimuksen aikana
- Kirjallinen, tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollaa
- Raskaus tai imetys milloin tahansa kokeen aikana
- Pahanlaatuisuus, joka vaatii jatkuvaa hoitoa
- Epävakaa sydänsairaus
- Hoitoa vaativa vaikea munuaissairaus
- Vaikea enkefalopatia
- Säännöllinen päihteiden käyttö
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Niasiini varhaisen vaiheen mitokondriomyopatiapotilailla
Käsivarteen kuuluvat mitokondriaalista myopatiaa sairastavat potilaat, joita on täydennetty niasiinilla.
|
Niasiinin hitaasti vapautuvan muodon annos on 500-1000 mg/vrk.
Päivittäistä niasiiniannosta, 250 mg/vrk, nostetaan asteittain 250 mg/kk, jotta täysi annos saavutetaan 2 kuukauden kuluttua.
Interventioaika täydellä niasiiniannoksella on 8 kuukautta ja sen jälkeen kokonaisinterventioaika 10 kuukautta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NAD+ ja siihen liittyvät metaboliittitasot veressä ja lihaksessa
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos NAD+:n ja vastaavien metaboliittien, kuten: nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti, nikotiinihappoadeniinidinukleotidi, nikotiiniamidi ja nikotiiniamidimononukleotidi, pitoisuuksissa mitattuna käyttämällä kvantitatiivista kolorimetristä määritystä.
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sairastuneiden lihaskuitujen lukumäärä
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos epänormaalien lihassäikeiden lukumäärässä (jäädytetyt leikkeet, sytokromi c -oksidaasinegatiivisten / sukkinaattidehydrogenaasipositiivisten lihassäikeiden in situ histokemiallinen aktiivisuusanalyysi; ja kompleksin I negatiivisten lihassyiden immunohistokemia
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Mitokondrioiden biogeneesi
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos mitokondrioiden immunohistokemiallisessa värjäytymisintensiteetissä
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten mitokondrioiden hapetuskyky
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos mitokondrion sytokromi-c-oksidaasin lihasten histokemiallisessa aktiivisuudessa
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten ja veren metaboliset profiilit
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos lihaksen tai seerumin/plasman metaboliittipitoisuuksissa mitattuna massaspektrometrialla
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Ydinlihasten voima
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Sydänlihasten voiman muutos mitattuna staattisilla ja dynaamisilla selkä- ja vatsavoimatesteillä (toistojen määrä)
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Taudin biomarkkerien, fibroblastien kasvutekijän 21 (FGF21) ja kasvu-/erilaistumistekijän 15 (GDF15) verenkierrossa
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos kiertävissä FGF21- ja GDF15-pitoisuuksissa mitattuna ELISA-sarjoilla
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten mitokondrioiden DNA-deleetiot
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos lihasten mtDNA-deleetiokuormituksessa havaittiin käyttämällä polymeraasiketjureaktion amplifikaatiota
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten transkriptominen profiili
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos lihasgeenin ilmentymisessä määritettynä käyttämällä RNA-sekvensointimenetelmää
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lipidiprofiilit kiertävät
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos verenkierron HDL-, LDL- ja triglyseridipitoisuuksissa mitattuna käyttämällä standardia fotometristä entsymaattista määritystä
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Kehon paino
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Muutos kehon painossa
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Kehon koostumus
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Rasvamassan ja rasvattoman massan muutos bioimpedanssilla mitattuna
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
|
Ektooppinen lipidien kertyminen eli maksan ja lihasten lipidipitoisuus
Aikaikkuna: Perustaso ja 10 kuukautta
|
Maksan ja lihasten rasvapitoisuuden muutos protonimagneettiresonanssispektroskopialla mitattuna
|
Perustaso ja 10 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Anu Suomalainen Wartiovaara, MD, PhD, Research Program Unit, University of Helsinki, Helsinki, Finland
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Suomalainen A, Battersby BJ. Mitochondrial diseases: the contribution of organelle stress responses to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):77-92. doi: 10.1038/nrm.2017.66. Epub 2017 Aug 9.
- Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med. 2012 Feb;44(1):41-59. doi: 10.3109/07853890.2011.598547. Epub 2011 Aug 2.
- Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.011.
- Khan NA, Auranen M, Paetau I, Pirinen E, Euro L, Forsstrom S, Pasila L, Velagapudi V, Carroll CJ, Auwerx J, Suomalainen A. Effective treatment of mitochondrial myopathy by nicotinamide riboside, a vitamin B3. EMBO Mol Med. 2014 Jun;6(6):721-31. doi: 10.1002/emmm.201403943.
- Cerutti R, Pirinen E, Lamperti C, Marchet S, Sauve AA, Li W, Leoni V, Schon EA, Dantzer F, Auwerx J, Viscomi C, Zeviani M. NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Metab. 2014 Jun 3;19(6):1042-9. doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.001. Epub 2014 May 8.
- Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol. 2007 Mar 19;99(6A):22C-31C. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.11.018. Epub 2006 Nov 28.
- Vosper H. Niacin: a re-emerging pharmaceutical for the treatment of dyslipidaemia. Br J Pharmacol. 2009 Sep;158(2):429-41. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00349.x. Epub 2009 Jul 20.
- Ahola S, Auranen M, Isohanni P, Niemisalo S, Urho N, Buzkova J, Velagapudi V, Lundbom N, Hakkarainen A, Muurinen T, Piirila P, Pietilainen KH, Suomalainen A. Modified Atkins diet induces subacute selective ragged-red-fiber lysis in mitochondrial myopathy patients. EMBO Mol Med. 2016 Nov 2;8(11):1234-1247. doi: 10.15252/emmm.201606592. Print 2016 Nov.
- Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Ounap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Jarvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70155-7. Epub 2011 Aug 3.
- Nikkanen J, Forsstrom S, Euro L, Paetau I, Kohnz RA, Wang L, Chilov D, Viinamaki J, Roivainen A, Marjamaki P, Liljenback H, Ahola S, Buzkova J, Terzioglu M, Khan NA, Pirnes-Karhu S, Paetau A, Lonnqvist T, Sajantila A, Isohanni P, Tyynismaa H, Nomura DK, Battersby BJ, Velagapudi V, Carroll CJ, Suomalainen A. Mitochondrial DNA Replication Defects Disturb Cellular dNTP Pools and Remodel One-Carbon Metabolism. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):635-48. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.019. Epub 2016 Feb 25.
- Khan NA, Nikkanen J, Yatsuga S, Jackson C, Wang L, Pradhan S, Kivela R, Pessia A, Velagapudi V, Suomalainen A. mTORC1 Regulates Mitochondrial Integrated Stress Response and Mitochondrial Myopathy Progression. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):419-428.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.007.
- Pirinen E, Auranen M, Khan NA, Brilhante V, Urho N, Pessia A, Hakkarainen A, Kuula J, Heinonen U, Schmidt MS, Haimilahti K, Piirila P, Lundbom N, Taskinen MR, Brenner C, Velagapudi V, Pietilainen KH, Suomalainen A. Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1078-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.008. Epub 2020 May 7. Erratum In: Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):144.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Mitokondrioiden sairaudet
- Lihassairaudet
- Mitokondriaaliset myopatiat
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Vitamiinit
- B-vitamiinikompleksi
- Nikotiinihapot
- Niasiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- NiaMIT_002
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .