NiaMIT-Fortsetzung bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie im Frühstadium
NiaMIT (NiaMIT_0001) Fortsetzung für Patienten mit mitochondrialer Myopathie im Frühstadium zur Untersuchung der Wirkung einer Niacin-Supplementierung auf den systemischen Stoffwechsel, die Physiologie und die Muskelleistung von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+).
Die häufigste Form von mitochondrialen Erkrankungen im Erwachsenenalter ist die mitochondriale Myopathie, die sich oft mit progressiver externer Ophthalmoplegie (PEO), progressiver Muskelschwäche und Belastungsintoleranz manifestiert. Die mitochondriale Myopathie wird häufig durch einzelne heteroplasmatische mitochondriale DNA (mtDNA)-Deletionen oder mehrere mtDNA-Deletionen verursacht, wobei erstere sporadisch auftreten und letztere durch Mutationen in kernkodierten Proteinen der mtDNA-Erhaltung verursacht werden. Derzeit gibt es keine heilende Behandlung für diese Krankheit. In Tierstudien wurde jedoch gezeigt, dass ein NAD+-Vorläufer von Vitamin B3 erkrankten Mitochondrien Kraft verleiht, indem es die intrazellulären Spiegel von NAD+, dem wichtigen Cofaktor, der für den zellulären Energiestoffwechsel benötigt wird, erhöht. Vitamin B3 existiert in mehreren Formen: Nicotinsäure (Niacin), Nicotinamid und Nicotinamid-Ribosid. In mehreren Mausmodellen der mitochondrialen Myopathie wurde gezeigt, dass Nicotinamid-Ribosid Krankheitssymptome verhindert und verbessert. Darüber hinaus haben die Forscher zuvor beobachtet, dass die Behandlung mit einer anderen Form von Vitamin B3, Niacin, den NAD+-Mangel und die Muskelleistung bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie verbesserte.
In dieser Studie wird die Form von Vitamin B3, Niacin, verwendet, um dysfunktionale Mitochondrien zu aktivieren und Anzeichen einer mitochondrialen Myopathie bei Patienten im Frühstadium zu retten. Von den Vitamin-B3-Formen wird Niacin verwendet, da es in großen Dosen zur Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie verwendet wurde und eine nachgewiesene Sicherheit beim Menschen hat. Patienten mit phänotypisch ähnlicher mitochondrialer Myopathie werden untersucht, da die frühere Expertise des Prüfarztes darauf hindeutet, dass ähnlich auftretende Phänotypen trotz unterschiedlicher genetischer Hintergründe einheitliche physiologische und klinische Reaktionen auf Interventionen vorhersagen. Patienten mit mitochondrialer Myopathie, die typischerweise eine sporadische einzelne mtDNA-Deletion oder eine Mutation im nukleären mtDNA-Erhaltungsgen aufweisen, die mehrere mtDNA-Deletionen verursacht, werden rekrutiert. Darüber hinaus wurden Daten von gesunden Kontrollpersonen aus der primären NiaMIT-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03973203) werden verwendet, um die gesammelten Daten zu analysieren. Klinische Untersuchungen und Entnahme von Muskelbiopsien erfolgen zu den Zeitpunkten 0 und 10 Monate. Nüchternblutproben werden bis zum 1,5. Monat alle 2 Wochen, bis zum 4. Monat alle 4 Wochen und danach bis zum Studienende alle 6 Wochen abgenommen. Die Auswirkungen von Niacin auf Krankheitsmarker, Muskel-Mitochondrien-Biogenese, Muskelkraft und den Stoffwechsel des gesamten Körpers werden bei Patienten und gesunden Kontrollpersonen untersucht.
Die Hypothese ist, dass ein NAD+-Vorläufer, Niacin, den intrazellulären NAD+-Spiegel erhöht, die mitochondriale Biogenese verbessert und die Symptome der mitochondrialen Myopathie bereits in frühen Stadien der Krankheit lindert.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Helsinki, Finnland
- University of Helsinki
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Genetisch diagnostizierte mitochondriale Myopathie im Frühstadium, ohne größere andere Symptome oder Manifestationen, verursacht durch einzelne oder mehrere Deletionen von mtDNA
- Vereinbarte Vitaminergänzung oder Ernährungsprodukte mit Vitamin B3-Formen 14 Tage vor der Einschreibung und während der Studie zu vermeiden
- Schriftliche, informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, dem Studienprotokoll zu folgen
- Schwangerschaft oder Stillzeit zu jedem Zeitpunkt der Studie
- Malignität, die eine kontinuierliche Behandlung erfordert
- Instabile Herzkrankheit
- Schwere behandlungsbedürftige Nierenerkrankung
- Schwere Enzephalopathie
- Regelmäßiger Konsum von Rauschmitteln
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Niacin bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie im Frühstadium
Der Arm umfasst Patienten mit mitochondrialer Myopathie, die mit Niacin ergänzt wurden.
|
Die Dosis für eine langsam freigesetzte Form von Niacin beträgt 500–1000 mg/Tag.
Die tägliche Niacin-Dosis von 250 mg/Tag wird schrittweise um 250 mg/Monat gesteigert, sodass die volle Dosis nach 2 Monaten erreicht wird.
Die Interventionszeit mit der vollen Niacin-Dosis beträgt 8 Monate und anschließend die gesamte Interventionszeit 10 Monate.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
NAD+ und verwandte Metabolitenspiegel in Blut und Muskel
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
|
Änderung der Konzentrationen von NAD+ und verwandten Metaboliten wie: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat, Nicotinsäure-Adenin-Dinukleotid, Nicotinamid und Nicotinamid-Mononukleotid, gemessen mit einem quantitativen kolorimetrischen Assay.
|
Baseline, 4 Monate und 10 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Anzahl erkrankter Muskelfasern
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der Anzahl abnormer Muskelfasern (Gefrierschnitte, histochemische In-situ-Aktivitätsanalyse von Cytochrom-C-Oxidase-negativen/Succinat-Dehydrogenase-positiven Muskelfasern; und Immunhistochemie von Komplex-I-negativen Muskelfasern
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Mitochondriale Biogenese
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Änderung der immunhistochemischen Färbeintensität der Mitochondrien
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Muskel mitochondriale oxidative Kapazität
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der histochemischen Muskelaktivität der mitochondrialen Cytochrom-c-Oxidase
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Muskel- und Blutmetabolomprofile
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der Muskel- oder Serum-/Plasma-Metabolitenkonzentrationen, gemessen mit Massenspektrometrie
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Kernmuskelkraft
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der Kernmuskelkraft, gemessen durch statische und dynamische Rücken- und Bauchkrafttests (Anzahl der Wiederholungen)
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Zirkulierende Werte von Krankheitsbiomarkern, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) und Wachstums-/Differenzierungsfaktor 15 (GDF15)
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der zirkulierenden FGF21- und GDF15-Konzentrationen, gemessen mit ELISA-Kits
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Muskel mitochondriale DNA-Deletionen
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Änderung der Muskel-mtDNA-Deletionslast, nachgewiesen durch Amplifikation durch Polymerase-Kettenreaktion
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Transkriptomisches Muskelprofil
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der Muskelgenexpression, bestimmt unter Verwendung des RNA-Sequenzierungsansatzes
|
Baseline und 10 Monate
|
Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Zirkulierende Lipidprofile
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
|
Veränderung der zirkulierenden HDL-, LDL- und Triglyceridkonzentrationen, gemessen mit einem standardmäßigen photometrischen enzymatischen Assay
|
Baseline, 4 Monate und 10 Monate
|
|
Körpergewicht
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung des Körpergewichts
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Körperzusammensetzung
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung der Fettmasse und der fettfreien Masse gemessen mit Bioimpedanz
|
Baseline und 10 Monate
|
|
Ektopische Lipidakkumulation, d.h. Leber- und Muskelfettgehalt
Zeitfenster: Baseline und 10 Monate
|
Veränderung des Leber- und Muskelfettgehalts gemessen mit Protonenmagnetresonanzspektroskopie
|
Baseline und 10 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Anu Suomalainen Wartiovaara, MD, PhD, Research Program Unit, University of Helsinki, Helsinki, Finland
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Suomalainen A, Battersby BJ. Mitochondrial diseases: the contribution of organelle stress responses to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):77-92. doi: 10.1038/nrm.2017.66. Epub 2017 Aug 9.
- Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med. 2012 Feb;44(1):41-59. doi: 10.3109/07853890.2011.598547. Epub 2011 Aug 2.
- Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.011.
- Khan NA, Auranen M, Paetau I, Pirinen E, Euro L, Forsstrom S, Pasila L, Velagapudi V, Carroll CJ, Auwerx J, Suomalainen A. Effective treatment of mitochondrial myopathy by nicotinamide riboside, a vitamin B3. EMBO Mol Med. 2014 Jun;6(6):721-31. doi: 10.1002/emmm.201403943.
- Cerutti R, Pirinen E, Lamperti C, Marchet S, Sauve AA, Li W, Leoni V, Schon EA, Dantzer F, Auwerx J, Viscomi C, Zeviani M. NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Metab. 2014 Jun 3;19(6):1042-9. doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.001. Epub 2014 May 8.
- Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol. 2007 Mar 19;99(6A):22C-31C. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.11.018. Epub 2006 Nov 28.
- Vosper H. Niacin: a re-emerging pharmaceutical for the treatment of dyslipidaemia. Br J Pharmacol. 2009 Sep;158(2):429-41. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00349.x. Epub 2009 Jul 20.
- Ahola S, Auranen M, Isohanni P, Niemisalo S, Urho N, Buzkova J, Velagapudi V, Lundbom N, Hakkarainen A, Muurinen T, Piirila P, Pietilainen KH, Suomalainen A. Modified Atkins diet induces subacute selective ragged-red-fiber lysis in mitochondrial myopathy patients. EMBO Mol Med. 2016 Nov 2;8(11):1234-1247. doi: 10.15252/emmm.201606592. Print 2016 Nov.
- Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Ounap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Jarvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70155-7. Epub 2011 Aug 3.
- Nikkanen J, Forsstrom S, Euro L, Paetau I, Kohnz RA, Wang L, Chilov D, Viinamaki J, Roivainen A, Marjamaki P, Liljenback H, Ahola S, Buzkova J, Terzioglu M, Khan NA, Pirnes-Karhu S, Paetau A, Lonnqvist T, Sajantila A, Isohanni P, Tyynismaa H, Nomura DK, Battersby BJ, Velagapudi V, Carroll CJ, Suomalainen A. Mitochondrial DNA Replication Defects Disturb Cellular dNTP Pools and Remodel One-Carbon Metabolism. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):635-48. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.019. Epub 2016 Feb 25.
- Khan NA, Nikkanen J, Yatsuga S, Jackson C, Wang L, Pradhan S, Kivela R, Pessia A, Velagapudi V, Suomalainen A. mTORC1 Regulates Mitochondrial Integrated Stress Response and Mitochondrial Myopathy Progression. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):419-428.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.007.
- Pirinen E, Auranen M, Khan NA, Brilhante V, Urho N, Pessia A, Hakkarainen A, Kuula J, Heinonen U, Schmidt MS, Haimilahti K, Piirila P, Lundbom N, Taskinen MR, Brenner C, Velagapudi V, Pietilainen KH, Suomalainen A. Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1078-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.008. Epub 2020 May 7. Erratum In: Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):144.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Nervensystems
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Mitochondriale Erkrankungen
- Muskelerkrankungen
- Mitochondriale Myopathien
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Vasodilatator-Wirkstoffe
- Antimetaboliten
- Mikronährstoffe
- Hypolipidämische Mittel
- Lipidregulierende Mittel
- Vitamine
- Vitamin B-Komplex
- Nicotinsäuren
- Niacin
Andere Studien-ID-Nummern
- NiaMIT_002
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur Mitochondriale Myopathien
-
University Hospital Southampton NHS Foundation...University of Southampton; University of CambridgeNoch keine RekrutierungPerioperative Komplikationen | Chirurgie-Komplikationen | MitochondrialVereinigtes Königreich
-
Peking University People's HospitalAnmeldung auf EinladungAlten | Unfruchtbarkeit, weiblich | Mitochondrial | Assistierte ReproduktionstechnikChina
-
The Champ FoundationChildren's Hospital of Philadelphia; The Cleveland ClinicRekrutierungPearson-Syndrom | Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndrome (SLSMDS)Vereinigte Staaten
-
Oregon Health and Science UniversityUniversity of PittsburghAbgeschlossenMangel an sehr langkettiger AcylCoA-Dehydrogenase (VLCAD). | Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferase 2 (CPT2). | Mitochondrial Trifunctional Protein (TFP)-Mangel | Mangel an langkettiger 3-HydroxyacylCoA-Dehydrogenase (LCHAD).Vereinigte Staaten
-
Cliniques universitaires Saint-Luc- Université...RekrutierungIschämie-Reperfusionsverletzung | Nierentransplantation; Komplikationen | Verzögerte Graft-Funktion | MitochondrialBelgien
Klinische Studien zur Niacin
-
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child...BeendetFettleibigkeit | Wachstumshormonmangel | KleinwuchsVereinigte Staaten
-
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)AbgeschlossenHerzkreislauferkrankungVereinigte Staaten
-
Merck Sharp & Dohme LLCAbgeschlossenPrimäre Hypercholesterinämie | Gemischte Hyperlipidämie
-
University of LeipzigAbgeschlossenKoronare Krankheit | HypolipoproteinämieDeutschland
-
University of WashingtonUpsher-Smith LaboratoriesAbgeschlossenDyslipidämieVereinigte Staaten
-
Oriflame Cosmetics ABAbgeschlossenGesund | HautmanifestationenSchweden
-
Merck Sharp & Dohme LLCAbgeschlossen
-
University of PennsylvaniaAbgeschlossenGesunde FreiwilligeVereinigte Staaten
-
Merck Sharp & Dohme LLCAbgeschlossen