Venetoclax-hoito (26 sykliä) 6 syklillä tai 12 epkoritamabisyklillä potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen CLL tai SLL (AETHER)

Sisällyttämiskriteerit:

• Dokumentoitu uusiutunut tai refraktaarinen CLL tai SLL (vain SLL vaiheen II osassa) vähintään yhden systeemisen 1. rivin hoidon jälkeen
• IWCLL-kriteerien mukaista hoitoa vaativa (liite A);
• Ikä vähintään 18 vuotta;
• ECOG/WHO:n suorituskykytila ​​0-2;
• Jos potilas on saanut aikaisempaa venetoklax-hoitoa, se voi tapahtua vasta vähintään 24 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen, eivätkä potilaat saa olla edenneet venetoklax-hoidon aikana.

• Riittävä BM-toiminto määritellään seuraavasti:

  • Hemoglobiini > 5,6 mmol/l tai Hb > 9 g/dl, ellei alhainen Hb johdu suoraan BM:n CLL-infiltraatiosta, mikä on todistettu BM-biopsialla;
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 x 109/l (1 000/μL), ellei alhainen ANC johdu suoraan BM-biopsiasta saatuun CLL-infiltraatioon;
  • Verihiutaleiden määrä > 30 x 109/l (30 000/μl), ellei alhainen verihiutaleiden määrä johdu suoraan CLL-infiltraatiosta keuhkoihin;
• Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) (MDRD) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-liite F);

• Riittävä maksan toiminta ohjeiden mukaan:

  • Seerumin aspartaattitransaminaasi (ASAT) ja alaniinitransaminaasi (ALAT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN);
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai kontrolloidusta autoimmuuni hemolyyttisestä anemiasta);
• Protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normaali suhde (INR) < 1,5 x ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN; ellei saa antikoagulaatiota;
• Negatiivinen serologinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV) (hepatiitti B pinta-antigeeni (HBsAg) negatiivinen ja hepatiitti B ydinvasta-aine (anti-HBc) negatiivinen) ja hepatiitti C virukselle (hepatiitti C vasta-aine). Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HBc- tai hepatiitti C-vasta-aineille, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on negatiivinen PCR 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois; Huomaa: Potilaille, jotka ovat positiivisia anti-HBc:lle, HBV-DNA PCR on toistettava joka kuukausi 12 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimushoitoannoksesta.
• Potilas pystyy ja haluaa noudattaa opintokäyntiaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia;
• Potilas pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen;
• Kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen CLL/SLL-ohjattu hoito viimeisen 14 päivän aikana;
• Aiempi hoito CD3 × CD20 bispesifisellä vasta-aineella tai CAR T-soluhoidolla
• CLL:n muunnos (Richterin muunnos);
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto ja/tai kiinteä elin;
• Potilas, jolla on todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML);
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin CLL, jotka tällä hetkellä vaativat systeemistä hoitoa tai joita ei hoideta parantavassa tarkoituksessa tai joissa on merkkejä etenemisestä parantavan hoidon jälkeen;
• Tunnettu allergia ksantiinioksidaasin estäjille ja/tai rasburikaasille;
• Aiempi lääkekohtainen yliherkkyys tai anafylaksia jollekin tutkimuslääkkeelle (mukaan lukien aktiivinen tuote tai apuainekomponentit);
• Aktiivinen verenvuoto tai hallitsematon vakava verenvuotodiateesi (esim. hemofilia tai vaikea von Willebrandin tauti);
• Aktiivinen sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektio CTCAEgrade > 1; Huomaa: aktiivisesti kontrolloidut sekä krooniset/toistuvat infektiot ovat vaarassa aktivoitua uudelleen/tarttua hoidon aikana;
• Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon: infektio, autoimmuuni hemolyysi, immuunitrombosytopenia, diabetes, verenpainetauti, kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta jne.);
• Potilas, jonka tiedetään olevan HIV-positiivinen;
• Potilas, joka tarvitsee hoitoa vahvalla sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjällä/indusoijalla (katso liite J) tai antikoagulanttihoitoa varfariinilla tai fenoprokumonilla tai muilla K-vitamiiniantagonisteilla;

• CTCAE asteen III-IV sydän- ja verisuonisairaudet mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

  • Epästabiili tai hallitsematon sairaus/sairaus, joka liittyy sydämen toimintaan tai vaikuttaa siihen, esim. epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta asteen III tai IV New York Heart Associationin mukaan (katso liite E), hallitsematon kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (CTCAE-aste II tai korkeampi) ) tai kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia.
  • Sydäninfarkti, kallonsisäinen verenvuoto tai aivohalvaus viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • Seulonta 12-kytkentäinen EKG, joka näyttää lähtötason QT-ajan Friderician kaavalla korjattuna (QTcF) >480 ms. HUOMAUTUS: tämä ehto ei koske koehenkilöitä, joilla on vasemmanpuoleinen haarakatkos.
  • Aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
• Vaikea keuhkojen toimintahäiriö (CTCAE-aste III-IV, katso liite D);
• Vaikea neurologinen tai psykiatrinen sairaus (CTCAE-aste III-IV, katso liite D);
• Neuropatia > CTCAE aste II
• Potilas, jolla on vaikeuksia tai ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai jolla on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaisi suun kautta otettavan lääkkeen imeytymistä;
• Rokotus elävillä rokotteilla 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä;
• Minkä tahansa muun kokeellisen lääkkeen tai terapian käyttö 28 päivän sisällä rekisteröinnistä;
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista;
• Steroidihoito 10 vuorokauden sisällä ennen rekisteröintiä, lukuun ottamatta astman inhaloitavia steroideja, paikallisia steroideja, steroideja enintään 20 mg tai vastaavia annoksia (suurempia annoksia, jos ennaltaehkäisy edellyttää rajoitettua hoitojaksoa) prednisolonia päivittäin autoimmuuniilmiöiden hallintaan, tai korvaava/ stressikortikosteroidit;
• Raskaana olevat naiset ja imettävät äidit;
• Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, elleivät (1) ole kirurgisesti steriilejä tai ≥ 2 vuotta vaihdevuosien alkamisen jälkeen; (2) halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten oraalista ehkäisyä, kohdunsisäistä välinettä, seksuaalista pidättymistä tai miesten kondomin yhdistelmää joko korkin, kalvon tai sienen kanssa spermisidin kanssa (kaksoisestemenetelmät) tutkimushoidon aikana ja 12 kuukauden ajan viimeisestä epkoritamabiannos ja 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen;
• Aikaisempi osallistuminen HOVON 139 CLL- tai HOVON 140 CLL -kokeeseen ja kelpoisuus ja halu osallistua HOVON 159 CLL -kokeeseen;
• Osallistuminen muihin lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin;
• Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen ja maantieteellinen tila, joka mahdollisesti vaikeuttaa tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista.