Traitement par vénétoclax (26 cycles) avec 6 cycles ou 12 cycles d'épcoritamab chez les patients atteints de LLC ou de SLL en rechute ou réfractaire (AETHER)

Critère d'intégration:

• LLC ou SLL récidivante ou réfractaire documentée (SLL en phase II uniquement) après au moins un traitement systémique de 1ère ligne
• Nécessitant un traitement selon les critères IWCLL (annexe A);
• Avoir au moins 18 ans ;
• Statut de performance ECOG/OMS 0-2 ;
• En cas de traitement antérieur par vénétoclax, l'inscription ne peut avoir lieu qu'au moins 24 mois après la fin du traitement et les patients ne doivent pas avoir progressé pendant le traitement par vénétoclax ;

• Fonction BM adéquate définie comme :

  • Hémoglobine > 5,6 mmol/l ou Hb > 9 g/dL, à moins qu'un faible taux d'Hb ne soit directement attribuable à une infiltration LLC du BM, prouvée par une biopsie du BM ;
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 x 109/L (1 000/μL), à moins qu'un faible ANC ne soit directement attribuable à l'infiltration de la LLC dans le BM, prouvée par une biopsie du BM ;
  • Numération plaquettaire > 30 x 109/L (30 000/μL), à moins que le faible nombre de plaquettes ne soit directement attribuable à l'infiltration de LLC dans le BM ;
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (MDRD) ou clairance estimée de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault annexe F) ;

• Fonction hépatique adéquate comme indiqué :

  • Aspartate transaminase sérique (ASAT) et alanine transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN);
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou à une anémie hémolytique auto-immune contrôlée) ;
• Temps de prothrombine (TP)/Rapport normal international (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN ; à moins de recevoir une anticoagulation ;
• Test sérologique négatif pour le virus de l'hépatite B (HBV) (antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif et anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) négatif) et le virus de l'hépatite C (anticorps de l'hépatite C). Les patients positifs pour les anticorps anti-HBc ou anti-hépatite C peuvent être inclus s'ils ont une PCR négative dans les 6 semaines précédant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus ; Remarque : pour les patients positifs pour l'anti-HBc, la PCR ADN-VHB doit être répétée tous les mois jusqu'à 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le patient est capable et disposé à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole ;
• Le patient est capable de donner son consentement éclairé ;
• Consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Traitement actif dirigé contre la LLC/LLL au cours des 14 derniers jours ;
• Traitement antérieur avec un anticorps bispécifique CD3 × CD20 ou une thérapie CAR T-cell
• Transformation de LLC (transformation de Richter);
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques et/ou de greffe d'organe solide ;
• Patient ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée ;
• Les tumeurs malignes autres que la LLC nécessitant actuellement une thérapie systémique ou non traitées en intention curative ou montrant des signes de progression après traitement curatif ;
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et/ou à la rasburicase ;
• Antécédents d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie à tout médicament à l'étude (y compris le produit actif ou les composants des excipients );
• Saignement actif ou diathèse hémorragique grave non contrôlée (p. ex., hémophilie ou maladie de von Willebrand grave);
• Infection fongique, bactérienne et/ou virale active Grade CTCAE > 1 ; Veuillez noter : les infections actives contrôlées ainsi que les infections chroniques/récurrentes présentent un risque de réactivation/d'infection pendant le traitement ;
• Affection médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. non contrôlé : infection, hémolyse auto-immune, thrombocytopénie immunitaire, diabète, hypertension, hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, etc.) ;
• Patient connu pour être séropositif ;
• Patient nécessitant un traitement avec un puissant inhibiteur/inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A (voir annexe J) ou un traitement anticoagulant avec de la warfarine ou de la phénoprocoumone ou d'autres antagonistes de la vitamine K ;

• Maladie cardiovasculaire de grade III-IV CTCAE, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Maladie/affection instable ou non contrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque, par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (voir annexe E), arythmie cardiaque cliniquement significative non contrôlée (grade CTCAE II ou supérieur) ), ou des anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG).
  • Infarctus du myocarde, saignement intracrânien ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.
  • Dépistage ECG 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec. REMARQUE : ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche gauche.
  • AVC ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Dysfonctionnement pulmonaire sévère (grade CTCAE III-IV, voir annexe D) ;
• Maladie neurologique ou psychiatrique sévère (grade CTCAE III-IV, voir annexe D) ;
• Neuropathie > CTCAE grade II
• Patient qui a de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux, ou qui a une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux ;
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement ;
• Utilisation de tout autre médicament expérimental ou thérapie dans les 28 jours suivant l'enregistrement ;
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ;
• Traitement par stéroïdes dans les 10 jours précédant l'enregistrement, à l'exception des stéroïdes inhalés pour l'asthme, des stéroïdes topiques, des stéroïdes jusqu'à 20 mg ou des équivalents de dose (doses plus élevées si un traitement limité est requis pour la prophylaxie) de prednisolone quotidiennement pour contrôler les phénomènes auto-immuns, ou remplacement/ corticostéroïdes de stress;
• Femmes enceintes et mères allaitantes;
• Hommes ou femmes fertiles en âge de procréer sauf si : (1) stériles chirurgicalement ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause ; (2) disposé à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace telle que les contraceptifs oraux, le dispositif intra-utérin, l'abstinence sexuelle ou la combinaison d'un préservatif masculin avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrière) pendant le traitement de l'étude et pendant 12 mois après le dernier dose d'epcoritamab et 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ;
• Participation antérieure à l'essai HOVON 139 CLL ou HOVON 140 CLL et éligible et désireux de participer à l'essai HOVON 159 CLL ;
• Participation actuelle à d'autres essais cliniques avec des médicaments ;
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.