Venetoclax-behandeling (26 cycli) met 6 cycli of 12 cycli van epcoritamab bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL of SLL (AETHER)

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde recidiverende of refractaire CLL of SLL (SLL alleen in fase II deel) na ten minste één systemische eerstelijnsbehandeling
• Behandeling nodig volgens IWCLL-criteria (bijlage A);
• Leeftijd minimaal 18 jaar;
• ECOG/WHO prestatiestatus 0-2;
• In het geval van een eerdere behandeling met venetoclax kan inschrijving pas plaatsvinden ten minste 24 maanden na het einde van de behandeling en patiënten mogen geen progressie hebben vertoond tijdens de behandeling met venetoclax;

• Adequate BM-functie gedefinieerd als:

  • Hemoglobine >5,6 mmol/l of Hb > 9 g/dL, tenzij laag Hb direct toe te schrijven is aan CLL-infiltratie van de BM, bewezen door BM-biopsie;
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1,0 x 109/L (1.000/μL), tenzij lage ANC direct toe te schrijven is aan CLL-infiltratie van de BM, bewezen door BM-biopsie;
  • Aantal bloedplaatjes >30 x 109/l (30.000/μl), tenzij laag aantal bloedplaatjes direct toe te schrijven is aan CLL-infiltratie in de BM;
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault appendix F);

• Adequate leverfunctie zoals aangegeven:

  • Serumaspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN);
  • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of gecontroleerde auto-immune hemolytische anemie);
• Protrombinetijd (PT)/International Normal Ratio (INR) <1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN; tenzij u antistolling krijgt;
• Negatief serologisch getest op hepatitis B-virus (HBV) (Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Patiënten die positief zijn voor anti-HBc- of hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze binnen 6 weken voor inschrijving een negatieve PCR hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten; Let op: Voor patiënten die positief zijn voor anti-HBc, moet HBV-DNA PCR elke maand worden herhaald tot 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënt is in staat en bereid zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten;
• Patiënt is in staat geïnformeerde toestemming te geven;
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve op CLL/SLL gerichte therapie in de afgelopen 14 dagen;
• Voorafgaande behandeling met een CD3 × CD20 bispecifiek antilichaam of CAR T-celtherapie
• Transformatie van CLL (transformatie van Richter);
• Eerdere allogene stamceltransplantatie en/of solide-orgaantransplantatie;
• Patiënt met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
• Maligniteiten anders dan CLL die momenteel systemische therapie vereisen of niet curatief worden behandeld of tekenen van progressie vertonen na curatieve behandeling;
• Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en/of rasburicase;
• Geschiedenis van geneesmiddelspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief actief product of hulpstoffen);
• Actieve bloeding of ongecontroleerde ernstige bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of ernstige ziekte van von Willebrand);
• Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infectie CTCAE-graad > 1; Let op: zowel actief gecontroleerde als chronische/terugkerende infecties lopen het risico op reactivering/infectie tijdens de behandeling;
• Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerd: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie, diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
• Patiënt bekend als hiv-positief;
• Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer/inductor (zie bijlage J) of antistollingstherapie met warfarine of fenoprocoumon of andere vitamine K-antagonisten;

• CTCAE graad III-IV hart- en vaatziekten inclusief maar niet beperkt tot:

  • Onstabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of invloed heeft op de hartfunctie, bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen graad III of IV zoals geclassificeerd door de New York Heart Association (zie bijlage E), ongecontroleerde klinisch significante hartritmestoornissen (CTCAE graad II of hoger ), of klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen.
  • Myocardinfarct, intracraniale bloeding of beroerte in de afgelopen 6 maanden.
  • Screening van 12-afleidingen ECG met een basislijn QT-interval zoals gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >480 msec. LET OP: dit criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een linkerbundeltakblok.
  • Beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
• Ernstige longfunctiestoornis (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D);
• Ernstige neurologische of psychiatrische aandoening (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D);
• Neuropathie > CTCAE graad II
• Patiënt die moeite heeft met of niet in staat is orale medicatie door te slikken, of een significante gastro-intestinale aandoening heeft die de absorptie van orale medicatie zou beperken;
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voor aanmelding;
• Gebruik van een ander experimenteel medicijn of therapie binnen 28 dagen na registratie;
• Grote operatie binnen 28 dagen voor aanmelding;
• Steroïdtherapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van inhalatiesteroïden voor astma, topische steroïden, steroïden tot 20 mg of dosisequivalenten (hogere doses indien een beperkte kuur nodig is voor profylaxe) van prednisolon dagelijks om auto-immuunverschijnselen onder controle te houden, of vervanging/ stresscorticosteroïden;
• Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven;
• Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij: (1) chirurgisch steriel zijn of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze; (2) bereid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals orale anticonceptiva, spiraaltje, seksuele onthouding of combinatie van mannelijk condoom met ofwel dop, pessarium of spons met zaaddodend middel (methoden met dubbele barrière) tijdens de studiebehandeling en gedurende 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab en 30 dagen na de laatste dosis venetoclax;
• Eerdere deelname aan de HOVON 139 CLL- of HOVON 140 CLL-studie en in aanmerking komend voor en bereid om deel te nemen aan de HOVON 159 CLL-studie;
• Huidige deelname aan ander klinisch onderzoek met geneesmiddelen;
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat.